公司概况与财务状况 * 公司为Neumora Therapeutics (NasdaqGS:NMRA) 一家神经科学公司[1][2][8] * 公司拥有雄厚的财务状况 第三季度末资产负债表上有超过1.7亿美元现金 现金储备预计可支撑运营至2027年 足以完全资助未来12个月的6项临床催化剂[5] 核心研发管线与关键催化剂 * 未来12个月内将有最多6项临床数据读出 涉及4个主要临床阶段资产[2] * **NMRA-215 (NLRP3抑制剂)**: 在饮食诱导肥胖模型中显示出同类最佳的减重数据 是首个显示类似肠促胰岛素减重效果的NLRP3抑制剂 计划在2026年第一季度进入临床 并在2026年底前获得单药和联合疗法的临床概念验证数据[2][3][12] * **NMRA-511 (V1aR拮抗剂)**: 针对阿尔茨海默病激越症的1b期研究数据预计在2025年底读出 是一项为期8周、随机、双盲、安慰剂对照的信号探索研究 主要终点是Cohen-Mansfield激越量表从基线到第8周的变化[3][18][20] * **M4 PAM项目 (NMRA-861 & NMRA-898)**: 坚信M4受体是毒蕈碱类抗精神病益处的驱动因素 采用PAM方法 两个分子NMRA-861和NMRA-898已分别于2024年7月和10月进入临床 计划在2026年中期提供1期SAD/MAD研究数据更新[4][33][39] * **Navacaprant (KOR拮抗剂)**: 最前沿项目 COASTAL 3研究数据预计在2026年第一季度读出 COASTAL 2研究数据预计在2026年第二季度读出[4][5][45] 项目具体分析与差异化优势 * **NMRA-215的信心来源**: 饮食诱导肥胖模型与临床减重效果之间存在高度相关性 相关性可能高达0.9或以上 关键在于实现中枢神经系统的IC90浓度以释放全部减重潜力 NMRA-215凭借其同类最佳的中枢神经渗透药理学实现了这一目标 而其他NLRP3抑制剂可能未达到[6][7][8][9][11] * **NMRA-511的生物学理论与研究设计**: 加压素系统被认为调节应激反应、焦虑和激越 临床前和非人灵长类动物模型显示其可改善激越行为 当前研究为信号探索性质 未设定统计效力 但包含了患者、医生和护理者角度的综合终点[16][17][20][23] * **M4 PAM的差异化策略**: 与第一代M4 PAM如emraclidine相比 NMRA-861和NMRA-898针对高中枢神经渗透进行了优化 临床前数据显示其具有高脑渗透性和低外排倾向 而emraclidine存在脑饱和和外排问题[33][35][36][37][38] * **Navacaprant (COASTAL研究)的改进**: 在COASTAL 1数据后实施了改进措施 包括与麻省总医院合作进行医学监测 使用VCT数据库筛选患者 以提高患者入组质量 COASTAL 2和3研究正按计划进行[43][44][45] 战略考量与发展路径 * 公司对所有研发方案持开放态度 包括自行推进、合作或对外授权 将根据数据结果决定最优路径[29][30] * 对于M4 PAM项目 计划在早期开发中进行“最佳赛马” 可能选择先导资产用于急性精神分裂症 或针对不同适应症开发分子组合[39] * 即使NMRA-215的减重效果未在临床转化 公司仍预期其保留外周益处 如改善肝脏健康、心血管指标和胰岛素敏感性 并可能探索心血管疾病、炎症或神经退行性疾病等其他适应症[14][15] * 公司目标是在2026年底成为一家大型神经科学公司[46]

**公司：Neumora Therapeutics (NMRA)** **事件：2025年研发日电话会议** 核心观点与论据 1 公司战略与管线概览 * 公司专注于开发治疗脑部疾病的创新药物，策略是推进具有最佳药理学和脑渗透化学的项目，靶向新的作用机制[6] * 公司拥有行业领先的管线，知识产权保护持续至2040年代，现金储备可支撑运营至2027年，未来12个月内预计有最多6个关键催化剂[10][94] * 管线进展为患者、医疗服务提供者和股东释放巨大价值奠定了基础[10] 2 NMRA-215（肥胖症治疗，NLRP3抑制剂） * **核心数据**：在饮食诱导肥胖（DIO）模型中，NMRA-215作为单药治疗实现了剂量依赖性体重减轻，最高达19%[13]；与治疗剂量的司美格鲁肽联合使用时，体重减轻达26%，显示出叠加效应[14]；与亚治疗剂量的司美格鲁肽联合使用时，体重减轻达18%，提示可能提供比高剂量司美格鲁肽更好的耐受性[14][31] * **作用机制**：NMRA-215是高度脑渗透的NLRP3抑制剂，旨在实现大脑和外周组织的IC90覆盖，从而驱动体重减轻（中枢）并带来心血管等外周生物标志物益处[19][21]；NLRP3介导的下丘脑神经炎症与肥胖相关，抑制NLRP3可调节与食欲相关的功能失调神经元回路，导致食物摄入减少[20] * **差异化优势**：在DIO研究中，NMRA-215单药治疗在第7天的体重减轻诱导与司美格鲁肽相当，这是其他NLRP3抑制剂未能复制的特征[14][28][29]；与司美格鲁肽相比，NMRA-215在驱动等效脂肪减少的同时，显示出统计学上显著的瘦体重保留，表明更高质量的体重减轻[33]；在28天研究中，NMRA-215改善了胰岛素敏感性，与司美格鲁肽相当，并显示出对总胆固醇、LDL的降低作用以及对HDL的保留作用，提示心脏保护潜力[34][35] * **开发计划**：计划于2026年启动针对肥胖症的I期研究，并在2026年获得12周人体概念验证数据，将评估其作为单药和联合疗法的效果[9][37]；开发策略包括单药治疗、与GLP-1联合治疗以及维持治疗[37] 3 NMRA-511（阿尔茨海默病激越治疗，V1a受体拮抗剂） * **未满足的需求**：超过70%的阿尔茨海默病痴呆患者会经历激越，这是最具破坏性的症状之一，与更大的护理者压力、更早入住长期护理机构以及发病率和死亡率增加相关[39][55][56] * **作用机制**：NMRA-511是best-in-class的血管加压素V1a受体拮抗剂，旨在调节血管加压素系统，V1a受体在调节焦虑、威胁相关行为、攻击性以及社交和情绪处理中起作用[39][40]；临床前和临床研究支持V1a受体拮抗剂具有减少激越症状的治疗潜力[40][41] * **临床进展**：Phase Ib信号探索研究（Part B）是一项为期8周、随机、双盲、安慰剂对照研究，主要终点是第8周时CMAI总分相对于基线的变化，预计在今年年底前后获得顶线数据[8][44]；在健康成年人和健康老年人中进行的Phase I SADMAD研究和Phase Ib研究Part A中，NMRA-511所有剂量均安全且耐受性良好，无严重不良事件或因治疗相关不良事件导致的停药[42]；20毫克每日两次的给药方案预计可实现高达98%的受体占据率[42] * **专家观点**：阿尔茨海默病专家Dr Anton Porstenson强调了该领域巨大的未满足需求，现有疗法（如非典型抗精神病药）疗效有限且存在黑框警告（老年痴呆相关精神病患者死亡率增加）等安全问题，需要作用机制不同、更安全、耐受性更好的新疗法[62][63][64]；对NMRA-511的Phase Ib研究，期望看到CMAI总分、其各因子分、CGIS、CGI-C以及NPI等更广泛的疗效证据包，以了解其对激越及其他行为领域的潜在影响[73][74][75][76] 4 M4 PAM 项目（精神分裂症治疗） * **最新进展**：NMRA-898已进入临床阶段，启动Phase I SADMAD研究，目前有两个临床阶段项目（NMRA-861和NMRA-898），均为结构独特的化合物，具有高效力、高选择性、潜在每日一次口服给药的临床前特征[7][81] * **开发策略**：公司计划在2026年中期提供全面的项目更新，可能包括推进一个或两个项目的开发，而不是对每个项目进行零散更新[81] * **机制信心**：M4是经过验证的靶点，临床前和临床证据支持M4是抗精神病活性的关键驱动因素[83]；通过靶向M4受体的变构位点，可以提供更选择性高的方法，在提高疗效的同时最大限度地减少脱靶效应[84][85]；公司的M4 PAMs具有高效力、选择性以及优化的脑部暴露特征[86] 5 Navacopan（重度抑郁症治疗，KOR拮抗剂） * **开发计划**：Phase III COASTAL项目旨在评估navacopan单药治疗中度至重度MDD，COASTAL II和III研究的数据读出预计在明年第一和第二季度[8][90] * **研究优化**：基于COASTAL I的经验，对COASTAL II和III进行了优化，包括增加SAFR（独立验证诊断）和VCT（筛选重复参与临床试验者）等工具，减少临床中心数量至更具专业经验的中心，以确保入组患者群体的质量[91][92] 其他重要内容 * **财务信息**：公司计划在2025年11月6日报告第三季度财务业绩[3] * **未来催化剂时间表**：未来12个月的关键里程碑包括NMRA-215在肥胖症的临床前和人体概念验证数据、NMRA-511在阿尔茨海默病激越的Phase Ib数据、navacopan在COASTAL项目的Phase III数据等[94] * **竞争格局对比（NMRA-215）**：公司强调NMRA-215在DIO模型中的体重减轻数据是best-in-class，其药理学特性（实现大脑IC90覆盖）优于其他在研NLRP3抑制剂（如Ventix的VTX-3232），这被认为是驱动体重减轻的关键[21][23][100]；DIO模型与临床研究之间的体重减轻具有高度相关性（相关性R=0.93），增强了公司对NMRA-215临床转化的信心[15][99]

财务数据和关键指标变化 - 公司截至2025年第二季度末现金及等价物为2 176亿美元 预计现金储备可支撑运营至2027年 [18] - 2025年第二季度净亏损5 270万美元 较2024年同期的5 870万美元有所收窄 主要归因于股权激励费用和人员相关支出减少以及临床试验成本降低 [18] 各条业务线数据和关键指标变化 - NLRP3抑制剂NMRA-215被优先开发用于肥胖症适应症 目前正在进行小鼠饮食诱导肥胖(DIO)模型研究 预计2025年秋季公布数据 [6][10][11] - M4正向变构调节剂NMRA-861已启动一期临床研究 针对精神分裂症 预计2026年获得SAD/MAD数据 [13][14] - NMRA-511治疗阿尔茨海默病激越症的1b期数据预计2025年底公布 [10][16] - 优化后的COASTAL三期项目中Navacoprant治疗重度抑郁症的首个顶线数据预计2026年公布 [10][16] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于开发具有最佳药效学的神经科学药物 通过靶向新作用机制改善现有治疗标准 [5][6] - 肥胖症领域存在巨大未满足需求 全球超25亿患者 现有GLP-1疗法存在68%的一年停药率 公司认为NLRP3抑制剂可提供更优耐受性和疗效 [7][8] - 计划2025年第四季度举办研发日活动 详细讨论管线项目 [12] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 未来18个月预计有6个临床数据里程碑 包括NMRA-215肥胖数据 NMRA-861精神分裂症数据等 [63] - 中枢神经系统渗透性被认为是肥胖症药物开发的关键差异化因素 公司在该领域具有专业优势 [41][59] 问答环节所有提问和回答 问题: NMRA-215临床前研究设计细节 - 将评估单药治疗 与GLP-1(司美格鲁肽)联用及维持治疗三种方案 重点关注减少GLP-1用量同时增强减重效果 [22][23] 问题: NMRA-861安全性保障措施 - 所有M4 PAM结构均不同 已在兔模型中验证八六一的暴露量超过此前引发惊厥的化合物 [26][27][28] 问题: COASTAL项目筛选质量 - 通过加强医学监测 引入第三方验证临床试验数据库及缩减研究中心数量提升质量 目前女性入组比例更符合MDD流行病学特征 [33][34] 问题: 肥胖症领域合作可能性 - 目前计划独立推进NMRA-215至临床阶段 2 176亿美元现金储备可覆盖相关开发成本 [40][42][60] 问题: NMRA-215预期疗效 - 参照同类NLRP3抑制剂在DIO模型中10-15%减重效果 公司凭借最佳CNS渗透性有望取得更好数据 [46][47] 问题: 管线协同效应与现金使用 - 肥胖症与神经科学在CNS机制上存在协同 现有资金可支持所有关键项目推进至临床节点 [58][61]