**Wave Life Sciences 电话会议纪要关键要点** **公司及行业概述** * Wave Life Sciences 是一家专注于 RNA 治疗学的生物技术公司 利用基因组医学和专有化学技术开发寡核苷酸疗法[2] * 公司采用多模式平台 包括反义寡核苷酸(ASO)、信使RNA(mRNA)、RNA编辑和跳跃技术 针对不同疾病选择最佳模式[2] * 核心竞争优势包括专有化学平台 涉及立体化学、PN化学和乙脲(enterourea)的创新 特别是用于RNA编辑[2] * 公司拥有丰富的临床阶段管线 涵盖亨廷顿病(ASO)、杜氏肌营养不良症(外显子跳跃)、α-1抗胰蛋白酶缺乏症(RNA编辑)和肥胖症(siRNA)等多个领域[2][9] **核心项目要点** **1 肥胖症项目 (INHIBIN-E siRNA)** * **机制与差异化**: INHIBIN-E siRNA 项目靶向肝脏表达的INHIBIN-E蛋白 通过模拟人类遗传学中的功能缺失性变异 抑制其同源二聚体激活素-E(activin-E)的生成 从而解除其对脂肪细胞上ALK7受体介导的脂解作用的抑制 直接增加脂肪燃烧 区别于当前以食欲调节为主的GLP-1激动剂范式[4][5][6] * **临床前数据**: * 单药治疗在DIO小鼠模型中达到与司美格鲁肽(semaglutide)相当的总体减重效果 但全部来自脂肪减少(主要是内脏脂肪) 对骨骼肌无影响[6][7] * 与司美格鲁肽联用显示出叠加效应 效果是单用司美格鲁肽的两倍[7] * 在停止GLP-1治疗后 能有效防止体重反弹(对照组体重迅速回升甚至超过起始点)[8] * **临床进展与催化剂**: * 目前处于Phase 1阶段 首要关注安全性、耐受性和靶点结合[8] * 75 mg队列(N=8)为亚治疗剂量 已观察到强劲的靶点结合且安全耐受[12] * 240 mg队列(N=32, 3:1随机)和400 mg队列正在进行[12] * **2024年第四季度**将公布队列一(75mg)和队列二(240mg至少3个月)的数据[12] * **2025年第一季度**将公布400 mg队列的数据[12][37] * **目标患者群体**: 适用于任何肥胖患者 并非精准医疗子集 尤其对GLP-1激动剂耐受性差(如胃肠道副作用)或肌肉流失风险高(如老年人)的患者群体更具吸引力[22][23] * **竞争优势**: 与竞品相比 公司siRNA化学平台显示出显著更高的效力(AGO2负载率比Alnylam标准方法高30倍)和持久性(竞品需每周给药5-6周才见效 公司单次注射即可见效)[10][11][24] **2 α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)项目 (RNA编辑)** * **机制与目标**: 采用GALAX RNA编辑方法 旨在纠正Z突变(CC基因型)的RNA 产生健康的M蛋白 同时解决肺部和肝脏问题 目标是将CC患者转化为受保护的MC表型[27][28][29] * **最新临床数据(200 mg剂量)**: * 总AAT水平达到13微摩尔(μM) 已超过蛋白替代疗法11μM的基准[30] * M蛋白转化率约65% C蛋白减少60% M蛋白从基线0上升至7.2μM (MAD队列)[30] * 关键事件: 一名出现肾结石(非药物相关)的患者 CRP水平飙升至~40 同时AAT水平上升至~20 证明编辑后的内源性AAT蛋白能像天然MC表型一样对炎症产生反应 这是蛋白替代疗法无法实现的[31][32] * **剂量反应与后续计划**: * 从200 mg SAD (M蛋白~4μM) 到200 mg MAD (M蛋白~7.2μM) 观察到明显的剂量反应[35][36] * **2025年第一季度**将公布400 mg MAD队列(每月给药一次)的数据[37][39] * **测量方法说明**: 公司使用高特异性LCMS方法分别测量M和C蛋白 传统比浊法(turbidimetry)会低估C蛋白水平(可能达2-3倍) 导致对M蛋白占比的解读出现偏差[41][42] * **合作与监管**: 该项目与GSK合作 总里程碑付款高达5.25亿美元 后续特许权使用费为百分之十几(high teen royalties) 是更大合作(总额33亿美元)的一部分 公司将与GSK共同与监管机构讨论路径[50][51] * **与竞品(DNA编辑)对比**: 强调RNA编辑的优势 包括避免DNA编辑的旁观者编辑(bystander edits)、插入/缺失突变(indels)风险 以及AAV或LNP递送可能带来的肝酶升高风险(对肝病患者不理想) 且可能更具成本效益[48][49] **3 杜氏肌营养不良症(DMD)项目 (外显子53跳跃)** * **临床数据**: * 在48周时点 观察到非常高且一致的抗肌萎缩蛋白(dystrophin)水平 达7.8% 高于任何竞争对手[58] * 9名患者中有8名水平超过5% 进入贝克尔型肌营养不良表型范围[59] * 观察到肌肉病理学的积极轨迹: 6周时药物进入细胞核和干细胞→24周时干细胞增加、出现再生状态、抗肌萎缩蛋白开始上升→48周时肌肉成熟、脂肪减少、纤维化统计学显著减少、坏死减少、肌酸激酶(CK)下降[60][61] * 观察到临床指标“起立时间(time to rise)”有统计学显著改善[61] * **差异化优势**: 归因于专有化学平台 包括对立体化学的完全控制(确保是单一分子而非混合物)和PN化学创新 导致肌肉中药物的PK水平远高于竞品 并能有效进入干细胞[62][63] * **未来计划**: 公司已公开针对外显子44、45、51、52的临床前项目 并考虑将其作为平台试验进行开发[65] **4 亨廷顿病(HD)项目 (等位基因选择性ASO)** * **机制与优势**: 利用与致病CAG重复在同一等位基因上的遗传变异 设计只靶向并沉默突变型亨廷顿蛋白(mHTT)的寡核苷酸 完全保留野生型亨廷顿蛋白(wtHTT)的功能 后者对神经元健康和再生至关重要 这可能避免以往泛沉默(pan-silencing)方法因同时降低wtHTT而导致的功能缺失问题[69][70][71] * **临床数据与终点**: * 在MAD队列中观察到46%的mHTT降低(无论何种策略中最高) 且对wtHTT无影响[74] * mHTT降低与尾状核萎缩(caudate atrophy)减慢存在统计学显著相关性 公司已与监管机构讨论将其用作加速批准终点的可能性[74] **5 新兴研发管线** * **PNPLA3项目**: 针对肝脏疾病/MASH的GALAX RNA编辑项目 目标同样是通过50%编辑重现杂合子表型 拥有可测量的循环生物标志物 计划于**2026年提交临床试验申请(CTA)**[54][55] * **肝外递送**: 公司平台无需偶联物或递送载体 即可实现siRNA和RNA编辑药物在脂肪、肌肉、心脏、胰腺、肺、肾脏的良好摄取 安全性有优势 是未来的重点拓展领域[56] * **研发日**: 计划于约一个月后举行R&D日 分享更多数据[52][53] **财务与合作伙伴关系** * 与GSK在AATD等项目上存在广泛合作 潜在总里程碑付款高达33亿美元[51] * AATD项目单项里程碑付款为5.25亿美元[51] **近期催化剂时间表** * **2024年第四季度**: INHIBIN-E siRNA (肥胖) 队列1 & 2 数据[12] * **2025年第一季度**: INHIBIN-E siRNA (肥胖) 400mg队列数据 & AATD (RNA编辑) 400mg MAD数据[12][37] * **2026年**: PNPLA3 (MASH/RNA编辑) CTA申报[54]