研究核心发现 - 首次证实人类单个基因PLD4的缺陷可导致系统性红斑狼疮并阐明其致病机制 [1] - 研究为系统性红斑狼疮的精准诊疗提供了重要理论依据 [1] - 相关研究成果发表于国际期刊《自然》 [1] 基因缺陷鉴定 - 通过全外显子组测序鉴定到5例系统性红斑狼疮肾炎患者存在PLD4基因缺陷 [1] - 该发现首次证实了人类PLD4基因缺陷与系统性红斑狼疮的关系 [1] - 科学界目前已鉴定出30余种由单个基因突变导致的系统性红斑狼疮 [1] 致病机制阐述 - PLD4基因在树突状细胞、B细胞和单核细胞中高表达 [1] - PLD4基因编码一种"单链核酸外切酶"蛋白 该蛋白能够切割降解细胞溶酶体内的单链核酸 [1] - PLD4基因缺陷患者的树突状细胞中 TLR7/TLR9信号通路及其下游Ⅰ型干扰素的免疫响应明显增强 并伴随多种炎症因子表达水平升高 [1] 动物模型验证 - 研究团队构建了PLD4基因缺陷的小鼠模型 缺陷小鼠表现出典型的狼疮样表型 [2] - 多组织炎症分析显示 肾脏是缺陷小鼠受累最为显著的器官 与人类患者的临床肾脏表型高度一致 [2] 潜在治疗策略 - 采用JAK抑制剂巴瑞替尼对缺陷小鼠进行干预 可显著缓解其狼疮样表型 [2] - 巴瑞替尼在患者来源的炎症细胞中有效抑制了Ⅰ型干扰素通路的过度激活 [2] - 该结果为治疗PLD4基因缺陷所致系统性红斑狼疮提供了潜在策略 [2]