科技日报讯 （记者江耘 通讯员周炜）9月30日，记者从浙江大学良渚实验室获悉，该实验室研究团队首 次证实人类单个基因PLD4的缺陷可导致系统性红斑狼疮，并阐明其致病机制，为系统性红斑狼疮的精 准诊疗提供了重要理论依据。相关研究日前发表在国际期刊《自然》上。 系统性红斑狼疮的确切发病机制尚未完全明确，遗传因素与免疫异常在其发生发展中起关键作用。 此次研究发现了能导致系统性红斑狼疮的单基因，为深入理解系统性红斑狼疮发病的分子机制，开发靶 向治疗策略提供崭新视角。目前，科学界已陆续鉴定出30余种由单个基因突变导致的系统性红斑狼疮。 来源：科技日报 为了揭示PLD4基因缺陷在系统性红斑狼疮中的致病机制及其主要效应免疫细胞群，研究团队构建了相 同基因缺陷的小鼠模型。结果显示，缺陷小鼠表现出典型的狼疮样表型。多组织炎症分析显示，肾脏是 缺陷小鼠受累最为显著的器官，与人类患者的临床肾脏表型高度一致。 【医线传真】 研究团队采用JAK抑制剂巴瑞替尼对缺陷小鼠进行干预，发现巴瑞替尼可显著缓解缺陷小鼠的狼疮样表 型。巴瑞替尼还在患者来源的炎症细胞中有效抑制了Ⅰ型干扰素通路的过度激活，为治疗PLD4基因缺 陷所致系统性红斑狼疮提供 ...

医疗团队合作 - 东南大学附属中大医院胃肠外科联合多学科成功救治一名患有重症肌无力、乙状结肠穿孔及术后多种并发症的56岁患者[1] - 患者术后转入重症医学科监护，生命体征平稳后转至胃肠外科普通病房，并由胃肠外科团队联合康复医学科制定个体化康复方案[4] 手术技术 - 胃肠外科陶庆松主任医师团队为患者在腹腔镜下进行左半结肠切除术、肠粘连松解、造口还纳及腹壁清创重建[4] - 手术在腹腔镜下精准分离粘连，切除结肠瘘、结肠造口与造口旁窦道及腐烂组织，吻合健康结肠，术中出血仅100毫升，实现创伤最小化[4] 患者治疗过程 - 患者在当地医院进行腹腔冲洗、乙状结肠部分切除及降结肠造口术后，出现脱机困难、造口近端结肠肠瘘，导致腹腔二重感染和结肠空气瘘[3] - 通过加强抗感染、肠瘘窦道负压引流、肠康复治疗、营养支持及呼吸锻炼等多重手段，患者全身状况改善，但结肠瘘与皮肤窦道形成导致造口感染和无法愈合[3] 疾病关联与预防 - 感染是导致重症肌无力恶化的因素之一，可导致呼吸衰竭、吞咽障碍及肌无力复发，并常促进重症肌无力危象[5] - 重症肌无力患者需强化感染预防措施，包括注重手卫生、饮食卫生、环境卫生，加强健康监测，出现感染症状或肌无力加重需立即就医[5]

药物临床试验结果 - Fasenra在针对慢性阻塞性肺疾病患者的晚期研究中未能达到主要终点 未能控制病情急性发作的发生率 [1] - 参与试验的患者均为现吸烟者或曾经吸烟者 正在接受现有治疗且在前一年至少有两次急性发作史 [1] - 公司将对完整的研究数据进行分析以更好地理解结果 [1] - 罕见病药物Saphnelo在一项后期临床试验中成功达到主要终点 能够显著降低系统性红斑狼疮的活动度 [2] 药物商业表现与适应症 - Fasenra是公司第二畅销的呼吸和免疫药物 2025年上半年销售额达9.2亿美元 同比增长18% [1] - Fasenra是一款首创IL-5Rα单抗 已在80多个国家获批作为重度嗜酸性粒细胞性哮喘的附加维持治疗 [1] - 该药物在60多个国家获批用于治疗成人嗜酸性肉芽肿性多血管炎 针对高嗜酸性粒细胞综合征的适应症正在接受监管审评 [1] 公司研发管线与战略 - 公司将继续推进研发管线中其他有前景的方案以满足COPD患者尚未被满足的需求 [2] - 公司治疗COPD的其他药物包括其三合一吸入剂Breztri Aerosphere以及在研药物tozorakimab [2] - 慢性阻塞性肺疾病仍是全球主要死因之一 被描述为一种复杂且异质性的疾病 [2]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 细胞内核酸感知通路在抵御外部病原体、组织损伤及修复方面发挥着至关重要的作用。位于内体中的 TLR7 和 TLR9 对于感知 RNA 和 DNA 至关重要，对系统性 红斑狼疮 （SLE） 的发展也发挥着关键作用。它们通过识别内源性或外源性核酸，启动下游炎症信号通路 （例如 IFN、NF-κB 和 MAPK） 。在浆细胞样树突状 细胞 （pDC） 中，TLR7 和 TLR9 通路的激活会导致大量干扰素 （IFN） 的释放，促进自身抗原的呈递以及炎症反应的发生。在 B 细胞中，这两条通路的激活均 会导致大量靶向核酸的自身抗体的产生，从而促发系统性红斑狼疮。 PLD4 在树突状细胞、单核细胞和 B 细胞中高度表达。这是一种定位于内体-溶酶体的 5' 核酸外切酶，能够切割单链 RNA （ssRNA） 和单链 DNA （ssDNA） ，从而限制 TLR7 和 TLR9 的过度激活。 Pld4 基因敲除小鼠表现出一系列自身免疫表型，包括体重减轻、脾脏增大、自身抗体增多以及免疫复合物沉积增加。此 外，同时缺乏 Pld4 及其家族成员 Pld3 的小鼠在生命早期就会死亡。 尽管之前的研究 ...

浙江大学良渚实验室、国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士，浙江大学良渚实验室俞晓敏研究 员，以及浙江大学良渚实验室、浙江大学生命科学研究院周青教授为论文共同通讯作者。 据介绍，系统性红斑狼疮是一种异质性很强的自身免疫疾病，不管是临床症状还是遗传机制，都存在很 大的个体化差异。这对认识其发病机制构成了极大挑战。 研究团队通过全外显子组测序，发现5例系统性红斑狼疮肾炎患者存在PLD4基因突变，这种基因存在于 人体树突状细胞、B细胞和单核细胞中，PLD4基因突变属于隐性遗传。 新华社杭州9月11日电（记者朱涵）系统性红斑狼疮是一种常见的慢性自身免疫疾病，发病机制复杂。 我国科学家证实，人类单基因（PLD4）的缺陷可导致系统性红斑狼疮，为系统性红斑狼疮的精准诊疗 提供了重要理论依据。该成果10日发表在《自然》杂志上。 研究团队进一步发现，这一基因突变引发了机体长期炎症及自身免疫的致病机制，并通过小鼠实验证 实，某些靶向治疗药物JAK抑制剂可显著缓解缺陷小鼠体重下降、自身抗体产生及组织炎症等症状，可 为携带PLD4突变的系统性红斑狼疮患者提供潜在的精准治疗策略，也为未来开展基于基因分型的个体 化治疗提供了重要依据。（ ...

核心观点 - 邦耀生物开发的同种异体CD19靶向CAR-T细胞产品TyU19在国际上首次成功治疗难治性免疫介导的坏死性肌病和弥漫性皮肤系统性硬化症，实现长期缓解[2] - TyU19在治疗难治性系统性红斑狼疮(SLE)中显示出显著安全性和临床疗效，3名患者均达到SRI-4标准定义的临床持久缓解[3][6][7] - 该疗法采用CRISPR-Cas9基因编辑技术对TRAC、HLA-A、HLA-B、CIITA及PD-1基因进行系统性敲除，创新性突破显著[11] - 研究尝试了"不清淋回输"的全新治疗模式，即便不进行清淋预处理仍展现卓越效果[11] 技术突破 - TyU19是健康供体来源、多重基因组编辑的同种异体CD19靶向CAR-T细胞产品[2] - 通过CRISPR-Cas9技术系统性敲除TRAC、HLA-A、HLA-B、CIITA及PD-1基因[11] - 采用极低强度淋巴细胞清除方案，甚至尝试"不清淋回输"新模式[11] - CAR-T细胞在体内扩增旺盛，第14天达到峰值，有效清除B细胞[6][7] 临床效果 - 3名难治性SLE患者接受100万细胞/千克体剂量输注，完成12个月随访[5][6] - 未出现GvHD、CRS或ICANS等严重不良事件[6][9] - 患者血清中自身抗体显著减少，B细胞百分比和绝对计数显著降低[6][7] - 所有患者在最终评估时均达到SRI-4临床缓解标准[3][7][9] 研究意义 - 标志着通用型CAR-T治疗从探索走向转化应用的关键跨越[4] - 为自身免疫性疾病治疗开辟全新路径[11] - 同种异体CAR-T疗法在SLE治疗中显示出重大潜力[3][7][9] - 相关研究成果连续发表在Cell、Cell Med和Cell Research等顶级期刊[2][3][9][10]

核心观点 - 同种异体CD19靶向CAR-T细胞疗法(TyU19)在难治性系统性红斑狼疮(SLE)患者中显示出显著疗效和安全性 [3][16] - 该疗法通过CRISPR-Cas9基因编辑技术改造健康供体来源的CAR-T细胞，解决了免疫排斥问题 [6][12] - 研究中4名患者全部实现临床缓解，其中1名患者达到无药缓解状态 [9][11][16] - 该疗法突破了传统CAR-T治疗需要严格淋巴细胞清除的限制，尝试了"不清淋回输"新模式 [12] 技术突破 - TyU19通过系统性敲除TRAC、HLA-A、HLA-B、CIITA及PD-1基因实现创新突破 [12] - 治疗仅需极低强度淋巴细胞清除方案，甚至尝试无清除预处理 [12] - 国际上首次报道异体通用型CAR-T成功治疗自身免疫疾病 [15] - 首次在顶尖期刊发表CAR-T治疗自身免疫疾病研究 [15] 临床效果 - 4名22-24岁女性患者接受1×10^6个CAR-T细胞/千克剂量输注 [7] - 3-6个月随访时所有患者SELENA-SLEDAI评分降至零，PGA评分<1 [9] - 关节炎、脱发、血管炎等症状全部消失 [9] - 补体因子C3/C4恢复正常，抗dsDNA抗体水平下降，蛋白尿消失 [9] - 仅出现1级细胞因子释放综合征，无ICANS或GvHD [11] 机制研究 - 疗法可能通过清除异常B细胞和抑制浆细胞再生实现长期缓解 [15] - 治疗后患者外周血中BCMA+及CD19-BCMA+浆细胞减少 [15] - 疫苗接种反应未显著减弱，显示免疫系统功能保留 [11] 应用前景 - 研究证实了异体CAR-T在自身免疫疾病中的临床转化潜力 [12][16] - 疗法拓展了CAR-T在自身免疫疾病治疗中的应用范围 [15] - 需要进一步研究优化长期疗效和在挑战性疾病中的应用 [16]