撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 细胞内核酸感知通路在抵御外部病原体、组织损伤及修复方面发挥着至关重要的作用。位于内体中的 TLR7 和 TLR9 对于感知 RNA 和 DNA 至关重要，对系统性 红斑狼疮 （SLE） 的发展也发挥着关键作用。它们通过识别内源性或外源性核酸，启动下游炎症信号通路 （例如 IFN、NF-κB 和 MAPK） 。在浆细胞样树突状 细胞 （pDC） 中，TLR7 和 TLR9 通路的激活会导致大量干扰素 （IFN） 的释放，促进自身抗原的呈递以及炎症反应的发生。在 B 细胞中，这两条通路的激活均 会导致大量靶向核酸的自身抗体的产生，从而促发系统性红斑狼疮。 PLD4 在树突状细胞、单核细胞和 B 细胞中高度表达。这是一种定位于内体-溶酶体的 5' 核酸外切酶，能够切割单链 RNA （ssRNA） 和单链 DNA （ssDNA） ，从而限制 TLR7 和 TLR9 的过度激活。 Pld4 基因敲除小鼠表现出一系列自身免疫表型，包括体重减轻、脾脏增大、自身抗体增多以及免疫复合物沉积增加。此 外，同时缺乏 Pld4 及其家族成员 Pld3 的小鼠在生命早期就会死亡。 尽管之前的研究 ...

浙江大学良渚实验室、国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士，浙江大学良渚实验室俞晓敏研究 员，以及浙江大学良渚实验室、浙江大学生命科学研究院周青教授为论文共同通讯作者。 据介绍，系统性红斑狼疮是一种异质性很强的自身免疫疾病，不管是临床症状还是遗传机制，都存在很 大的个体化差异。这对认识其发病机制构成了极大挑战。 研究团队通过全外显子组测序，发现5例系统性红斑狼疮肾炎患者存在PLD4基因突变，这种基因存在于 人体树突状细胞、B细胞和单核细胞中，PLD4基因突变属于隐性遗传。 新华社杭州9月11日电（记者朱涵）系统性红斑狼疮是一种常见的慢性自身免疫疾病，发病机制复杂。 我国科学家证实，人类单基因（PLD4）的缺陷可导致系统性红斑狼疮，为系统性红斑狼疮的精准诊疗 提供了重要理论依据。该成果10日发表在《自然》杂志上。 研究团队进一步发现，这一基因突变引发了机体长期炎症及自身免疫的致病机制，并通过小鼠实验证 实，某些靶向治疗药物JAK抑制剂可显著缓解缺陷小鼠体重下降、自身抗体产生及组织炎症等症状，可 为携带PLD4突变的系统性红斑狼疮患者提供潜在的精准治疗策略，也为未来开展基于基因分型的个体 化治疗提供了重要依据。（ ...

核心观点 - 邦耀生物开发的同种异体CD19靶向CAR-T细胞产品TyU19在国际上首次成功治疗难治性免疫介导的坏死性肌病和弥漫性皮肤系统性硬化症，实现长期缓解[2] - TyU19在治疗难治性系统性红斑狼疮(SLE)中显示出显著安全性和临床疗效，3名患者均达到SRI-4标准定义的临床持久缓解[3][6][7] - 该疗法采用CRISPR-Cas9基因编辑技术对TRAC、HLA-A、HLA-B、CIITA及PD-1基因进行系统性敲除，创新性突破显著[11] - 研究尝试了"不清淋回输"的全新治疗模式，即便不进行清淋预处理仍展现卓越效果[11] 技术突破 - TyU19是健康供体来源、多重基因组编辑的同种异体CD19靶向CAR-T细胞产品[2] - 通过CRISPR-Cas9技术系统性敲除TRAC、HLA-A、HLA-B、CIITA及PD-1基因[11] - 采用极低强度淋巴细胞清除方案，甚至尝试"不清淋回输"新模式[11] - CAR-T细胞在体内扩增旺盛，第14天达到峰值，有效清除B细胞[6][7] 临床效果 - 3名难治性SLE患者接受100万细胞/千克体剂量输注，完成12个月随访[5][6] - 未出现GvHD、CRS或ICANS等严重不良事件[6][9] - 患者血清中自身抗体显著减少，B细胞百分比和绝对计数显著降低[6][7] - 所有患者在最终评估时均达到SRI-4临床缓解标准[3][7][9] 研究意义 - 标志着通用型CAR-T治疗从探索走向转化应用的关键跨越[4] - 为自身免疫性疾病治疗开辟全新路径[11] - 同种异体CAR-T疗法在SLE治疗中显示出重大潜力[3][7][9] - 相关研究成果连续发表在Cell、Cell Med和Cell Research等顶级期刊[2][3][9][10]

核心观点 - 同种异体CD19靶向CAR-T细胞疗法(TyU19)在难治性系统性红斑狼疮(SLE)患者中显示出显著疗效和安全性 [3][16] - 该疗法通过CRISPR-Cas9基因编辑技术改造健康供体来源的CAR-T细胞，解决了免疫排斥问题 [6][12] - 研究中4名患者全部实现临床缓解，其中1名患者达到无药缓解状态 [9][11][16] - 该疗法突破了传统CAR-T治疗需要严格淋巴细胞清除的限制，尝试了"不清淋回输"新模式 [12] 技术突破 - TyU19通过系统性敲除TRAC、HLA-A、HLA-B、CIITA及PD-1基因实现创新突破 [12] - 治疗仅需极低强度淋巴细胞清除方案，甚至尝试无清除预处理 [12] - 国际上首次报道异体通用型CAR-T成功治疗自身免疫疾病 [15] - 首次在顶尖期刊发表CAR-T治疗自身免疫疾病研究 [15] 临床效果 - 4名22-24岁女性患者接受1×10^6个CAR-T细胞/千克剂量输注 [7] - 3-6个月随访时所有患者SELENA-SLEDAI评分降至零，PGA评分<1 [9] - 关节炎、脱发、血管炎等症状全部消失 [9] - 补体因子C3/C4恢复正常，抗dsDNA抗体水平下降，蛋白尿消失 [9] - 仅出现1级细胞因子释放综合征，无ICANS或GvHD [11] 机制研究 - 疗法可能通过清除异常B细胞和抑制浆细胞再生实现长期缓解 [15] - 治疗后患者外周血中BCMA+及CD19-BCMA+浆细胞减少 [15] - 疫苗接种反应未显著减弱，显示免疫系统功能保留 [11] 应用前景 - 研究证实了异体CAR-T在自身免疫疾病中的临床转化潜力 [12][16] - 疗法拓展了CAR-T在自身免疫疾病治疗中的应用范围 [15] - 需要进一步研究优化长期疗效和在挑战性疾病中的应用 [16]