研究背景与临床需求 - 系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫疾病，导致高发病率和死亡率，许多难治性患者（rSLE）对常规治疗反应不佳，凸显新治疗策略的必要性[2] - 目前FDA批准的CAR-T疗法主要靶向CD19或BCMA用于血液癌，但将两者结合用于自身免疫病的研究十分有限[2] 研究核心发现与创新策略 - 研究团队创新性地提出联合靶向CD19和BCMA的双靶点CAR-T细胞治疗策略，旨在更全面、深度地清除致病细胞[7] - 该策略基于发现：难治性SLE患者外周血中CD19⁺ B细胞和骨髓中CD19⁻ BCMA⁺长寿命浆细胞是自身抗体的主要来源[7] 临床试验设计与患者概况 - 这是一项1期剂量递增临床试验，对15名（14名女性，1名男性）难治性SLE患者在淋巴细胞耗竭治疗后，同时输注自体来源的抗CD19和抗BCMA CAR-T细胞[7] - 主要终点为28天内剂量限制性毒性和12周内不良事件，关键次要终点包括12周内达到狼疮低疾病活动状态和缓解[8] 安全性与耐受性结果 - 中位随访712天期间，患者未出现剂量限制性毒性反应，86.7%患者出现1级细胞因子释放综合征，无神经毒性或治疗相关死亡[8] - 最常见的3级或更高级别不良事件为中性粒细胞减少（100%）、血小板减少（40%）和贫血（13.3%），均通过支持治疗逆转[8] 临床疗效与免疫重建 - 到第12周时，15名患者中有12名（80%）同时达到了疾病缓解标准[9] - 多组学分析证实自身反应性克隆被消除，初始B细胞重建，干扰素刺激等特征持久下调，表明免疫稳态得到改善[9] - 对3名患者的1年纵向监测显示致病克隆持续被根除，提示可能实现治愈[10] 行业影响与专家评价 - 该研究被选为Nature Medicine期刊11月刊封面论文，并获得国际风湿免疫学专家的高度评价，被认为是CAR-T疗法在SLE治疗领域的重要一步[3][10] - 专家指出该双靶点策略为提高治疗效果提供了新的潜在途径[10]

文章核心观点 - 研究发现m6A去甲基化酶FTO在系统性红斑狼疮患者的年龄相关B细胞中高表达，其表达水平与肾脏免疫损伤呈正相关[2][4][8] - 研究揭示了TLR7-FTO-ATP6V1G1信号通路在系统性红斑狼疮中代谢性地塑造年龄相关B细胞的新致病机制[9][10] - 该发现为系统性红斑狼疮提供了潜在的治疗靶点[4][10] 研究背景与意义 - 系统性红斑狼疮是一种相对常见的自身免疫疾病，其导致肾损伤的机制尚不明确[2][4] - 近年研究发现SLE患者中存在年龄相关B细胞的过度增殖并产生自身抗体，但ABC的扩增机制尚未完全明了[2] 关键研究发现 - 在狼疮性肾炎患者的肾组织中，B细胞呈绿色，FTO呈红色，ATP6V1G1呈白色，细胞核呈蓝色[8] - 在小鼠和人类B细胞中，FTO的过表达促进了ABC的扩增并加剧了狼疮易感小鼠的系统性红斑狼疮，而FTO的缺失则改善了由ABC驱动的自身免疫反应[9] - 激活TLR7-MyD88信号通路时，FTO的表达会上调，FTO通过m6A依赖的方式靶向ATP6V1G1，促进由TLR7驱动的ABC分化[9] 作用机制 - FTO缺乏通过降低ATP6V1G1介导的V-ATP酶活性而损害溶酶体自噬[10] - 受损线粒体的积累导致人类和小鼠B细胞的线粒体功能障碍，其特征为氧化磷酸化减少以及活性氧水平升高[10] - 这种功能障碍抑制了细胞增殖，并通过削弱细胞对IL-12的响应阻碍ABC的分化[10]

研究核心发现 - 首次证实人类单个基因PLD4的缺陷可导致系统性红斑狼疮并阐明其致病机制 [1] - 研究为系统性红斑狼疮的精准诊疗提供了重要理论依据 [1] - 相关研究成果发表于国际期刊《自然》 [1] 基因缺陷鉴定 - 通过全外显子组测序鉴定到5例系统性红斑狼疮肾炎患者存在PLD4基因缺陷 [1] - 该发现首次证实了人类PLD4基因缺陷与系统性红斑狼疮的关系 [1] - 科学界目前已鉴定出30余种由单个基因突变导致的系统性红斑狼疮 [1] 致病机制阐述 - PLD4基因在树突状细胞、B细胞和单核细胞中高表达 [1] - PLD4基因编码一种"单链核酸外切酶"蛋白 该蛋白能够切割降解细胞溶酶体内的单链核酸 [1] - PLD4基因缺陷患者的树突状细胞中 TLR7/TLR9信号通路及其下游Ⅰ型干扰素的免疫响应明显增强 并伴随多种炎症因子表达水平升高 [1] 动物模型验证 - 研究团队构建了PLD4基因缺陷的小鼠模型 缺陷小鼠表现出典型的狼疮样表型 [2] - 多组织炎症分析显示 肾脏是缺陷小鼠受累最为显著的器官 与人类患者的临床肾脏表型高度一致 [2] 潜在治疗策略 - 采用JAK抑制剂巴瑞替尼对缺陷小鼠进行干预 可显著缓解其狼疮样表型 [2] - 巴瑞替尼在患者来源的炎症细胞中有效抑制了Ⅰ型干扰素通路的过度激活 [2] - 该结果为治疗PLD4基因缺陷所致系统性红斑狼疮提供了潜在策略 [2]

医疗团队合作 - 东南大学附属中大医院胃肠外科联合多学科成功救治一名患有重症肌无力、乙状结肠穿孔及术后多种并发症的56岁患者[1] - 患者术后转入重症医学科监护，生命体征平稳后转至胃肠外科普通病房，并由胃肠外科团队联合康复医学科制定个体化康复方案[4] 手术技术 - 胃肠外科陶庆松主任医师团队为患者在腹腔镜下进行左半结肠切除术、肠粘连松解、造口还纳及腹壁清创重建[4] - 手术在腹腔镜下精准分离粘连，切除结肠瘘、结肠造口与造口旁窦道及腐烂组织，吻合健康结肠，术中出血仅100毫升，实现创伤最小化[4] 患者治疗过程 - 患者在当地医院进行腹腔冲洗、乙状结肠部分切除及降结肠造口术后，出现脱机困难、造口近端结肠肠瘘，导致腹腔二重感染和结肠空气瘘[3] - 通过加强抗感染、肠瘘窦道负压引流、肠康复治疗、营养支持及呼吸锻炼等多重手段，患者全身状况改善，但结肠瘘与皮肤窦道形成导致造口感染和无法愈合[3] 疾病关联与预防 - 感染是导致重症肌无力恶化的因素之一，可导致呼吸衰竭、吞咽障碍及肌无力复发，并常促进重症肌无力危象[5] - 重症肌无力患者需强化感染预防措施，包括注重手卫生、饮食卫生、环境卫生，加强健康监测，出现感染症状或肌无力加重需立即就医[5]

药物临床试验结果 - Fasenra在针对慢性阻塞性肺疾病患者的晚期研究中未能达到主要终点 未能控制病情急性发作的发生率 [1] - 参与试验的患者均为现吸烟者或曾经吸烟者 正在接受现有治疗且在前一年至少有两次急性发作史 [1] - 公司将对完整的研究数据进行分析以更好地理解结果 [1] - 罕见病药物Saphnelo在一项后期临床试验中成功达到主要终点 能够显著降低系统性红斑狼疮的活动度 [2] 药物商业表现与适应症 - Fasenra是公司第二畅销的呼吸和免疫药物 2025年上半年销售额达9.2亿美元 同比增长18% [1] - Fasenra是一款首创IL-5Rα单抗 已在80多个国家获批作为重度嗜酸性粒细胞性哮喘的附加维持治疗 [1] - 该药物在60多个国家获批用于治疗成人嗜酸性肉芽肿性多血管炎 针对高嗜酸性粒细胞综合征的适应症正在接受监管审评 [1] 公司研发管线与战略 - 公司将继续推进研发管线中其他有前景的方案以满足COPD患者尚未被满足的需求 [2] - 公司治疗COPD的其他药物包括其三合一吸入剂Breztri Aerosphere以及在研药物tozorakimab [2] - 慢性阻塞性肺疾病仍是全球主要死因之一 被描述为一种复杂且异质性的疾病 [2]

研究核心发现 - 研究首次证实人类PLD4基因的功能缺失突变可导致系统性红斑狼疮（SLE），并阐明了其致病机制[3] - 研究团队报告了5名表现出肾脏病变的系统性红斑狼疮患者存在PLD4双等位基因突变[8] 致病机制 - PLD4是一种定位于内体-溶酶体的5'核酸外切酶，能够切割单链RNA和单链DNA，从而限制TLR7和TLR9的过度激活[7] - PLD4功能缺失突变导致其单链核酸外切酶活性受损，进而引起TLR7和TLR9的过度激活[10] - 患者树突状细胞中的下游炎症信号通路，尤其是I型干扰素信号通路过度激活[10] - Pld4基因敲除小鼠表现出一系列自身免疫表型，包括体重减轻、脾脏增大、自身抗体增多以及免疫复合物沉积增加[7] 潜在治疗方向 - 研究发现Pld4缺陷小鼠对JAK抑制剂巴瑞替尼有响应，表明靶向I型干扰素可能是PLD4缺陷的系统性红斑狼疮患者的一种潜在疗法[10]

研究核心发现 - 人类单基因PLD4的缺陷被证实可导致系统性红斑狼疮 [1] - 该研究成果于9月10日发表在《自然》杂志上 [1] 研究团队与背景 - 研究由浙江大学良渚实验室、国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士，浙江大学良渚实验室俞晓敏研究员，以及浙江大学良渚实验室、浙江大学生命科学研究院周青教授作为论文共同通讯作者完成 [1] - 系统性红斑狼疮是一种异质性很强的常见慢性自身免疫疾病，发病机制复杂且个体化差异大 [1] 研究方法与机制 - 研究团队通过全外显子组测序，在5例系统性红斑狼疮肾炎患者中发现PLD4基因突变 [1] - PLD4基因存在于人体树突状细胞、B细胞和单核细胞中，其突变属于隐性遗传 [1] - PLD4基因突变会引发机体长期炎症及自身免疫的致病机制 [2] 潜在治疗策略与意义 - 小鼠实验证实，靶向治疗药物JAK抑制剂可显著缓解PLD4缺陷小鼠的体重下降、自身抗体产生及组织炎症等症状 [2] - 该发现为携带PLD4突变的系统性红斑狼疮患者提供了潜在的精准治疗策略 [2] - 研究成果为未来开展基于基因分型的个体化治疗提供了重要理论依据 [1][2]

核心观点 - 邦耀生物开发的同种异体CD19靶向CAR-T细胞产品TyU19在国际上首次成功治疗难治性免疫介导的坏死性肌病和弥漫性皮肤系统性硬化症，实现长期缓解[2] - TyU19在治疗难治性系统性红斑狼疮(SLE)中显示出显著安全性和临床疗效，3名患者均达到SRI-4标准定义的临床持久缓解[3][6][7] - 该疗法采用CRISPR-Cas9基因编辑技术对TRAC、HLA-A、HLA-B、CIITA及PD-1基因进行系统性敲除，创新性突破显著[11] - 研究尝试了"不清淋回输"的全新治疗模式，即便不进行清淋预处理仍展现卓越效果[11] 技术突破 - TyU19是健康供体来源、多重基因组编辑的同种异体CD19靶向CAR-T细胞产品[2] - 通过CRISPR-Cas9技术系统性敲除TRAC、HLA-A、HLA-B、CIITA及PD-1基因[11] - 采用极低强度淋巴细胞清除方案，甚至尝试"不清淋回输"新模式[11] - CAR-T细胞在体内扩增旺盛，第14天达到峰值，有效清除B细胞[6][7] 临床效果 - 3名难治性SLE患者接受100万细胞/千克体剂量输注，完成12个月随访[5][6] - 未出现GvHD、CRS或ICANS等严重不良事件[6][9] - 患者血清中自身抗体显著减少，B细胞百分比和绝对计数显著降低[6][7] - 所有患者在最终评估时均达到SRI-4临床缓解标准[3][7][9] 研究意义 - 标志着通用型CAR-T治疗从探索走向转化应用的关键跨越[4] - 为自身免疫性疾病治疗开辟全新路径[11] - 同种异体CAR-T疗法在SLE治疗中显示出重大潜力[3][7][9] - 相关研究成果连续发表在Cell、Cell Med和Cell Research等顶级期刊[2][3][9][10]

核心观点 - 同种异体CD19靶向CAR-T细胞疗法(TyU19)在难治性系统性红斑狼疮(SLE)患者中显示出显著疗效和安全性 [3][16] - 该疗法通过CRISPR-Cas9基因编辑技术改造健康供体来源的CAR-T细胞，解决了免疫排斥问题 [6][12] - 研究中4名患者全部实现临床缓解，其中1名患者达到无药缓解状态 [9][11][16] - 该疗法突破了传统CAR-T治疗需要严格淋巴细胞清除的限制，尝试了"不清淋回输"新模式 [12] 技术突破 - TyU19通过系统性敲除TRAC、HLA-A、HLA-B、CIITA及PD-1基因实现创新突破 [12] - 治疗仅需极低强度淋巴细胞清除方案，甚至尝试无清除预处理 [12] - 国际上首次报道异体通用型CAR-T成功治疗自身免疫疾病 [15] - 首次在顶尖期刊发表CAR-T治疗自身免疫疾病研究 [15] 临床效果 - 4名22-24岁女性患者接受1×10^6个CAR-T细胞/千克剂量输注 [7] - 3-6个月随访时所有患者SELENA-SLEDAI评分降至零，PGA评分<1 [9] - 关节炎、脱发、血管炎等症状全部消失 [9] - 补体因子C3/C4恢复正常，抗dsDNA抗体水平下降，蛋白尿消失 [9] - 仅出现1级细胞因子释放综合征，无ICANS或GvHD [11] 机制研究 - 疗法可能通过清除异常B细胞和抑制浆细胞再生实现长期缓解 [15] - 治疗后患者外周血中BCMA+及CD19-BCMA+浆细胞减少 [15] - 疫苗接种反应未显著减弱，显示免疫系统功能保留 [11] 应用前景 - 研究证实了异体CAR-T在自身免疫疾病中的临床转化潜力 [12][16] - 疗法拓展了CAR-T在自身免疫疾病治疗中的应用范围 [15] - 需要进一步研究优化长期疗效和在挑战性疾病中的应用 [16]