公司核心动态 - Idorsia公司宣布将于2026年2月5日（太平洋标准时间15:30）在第22届WORLDSymposium™上展示其研究药物lucerastat治疗法布里病长达42个月以上的长期结果以及肾脏活检数据 [1] - 展示内容包括两项海报：一项关于MODIFY开放标签扩展研究中的肾脏活检结果（125），另一项关于lucerastat对法布里病患者肾功能的影响（361） [7] - 公司正在为lucerastat制定最终的开发计划，以寻求最优的监管批准路径 [7] 临床试验数据与疗效 - **长期疗效与耐受性**：来自III期MODIFY研究及其开放标签扩展（OLE）的数据显示，持续接受lucerastat治疗至少42个月（部分患者超过6年）的患者，其临床效果和耐受性持久 [1] - **肾脏功能影响**：对OLE的期中分析（患者治疗至少12个月）显示，与进入MODIFY研究前2年的eGFR下降斜率相比，接受lucerastat治疗的患者eGFR下降速度减缓，表明肾功能轨迹出现有利转变 [5] - **特定患者群效果更显著**：在基线肾功能受损或eGFR快速恶化的患者中，lucerastat与肾功能丧失的显著减弱相关，提示其具有潜在的疾病修饰作用 [5] - **生物标志物持续降低**：lucerastat表现出强大的药效学效应，能显著降低血浆和尿液中的Gb3水平，且这种降低在OLE中得以持续，从安慰剂转为lucerastat治疗的患者也显示出类似的生物标志物降低 [4] - **心脏功能稳定**：治疗期间，超声心动图左心室质量指数未出现随时间恶化的情况，表明心脏功能趋于稳定 [5] - **肾脏活检子研究**：在开放标签扩展中进行的肾脏活检子研究，纳入了接受至少两年lucerastat单药治疗的经典法布里病男性患者，旨在通过定量方法评估关键肾细胞类型中的Gb3积累，以进一步明确药物对肾脏疾病生物学的潜在影响 [2] 药物机制与特性 - **作用机制**：Lucerastat是一种研究中的口服底物减少疗法，通过抑制葡萄糖神经酰胺合成酶来减少包括Gb3在内的糖鞘脂合成，其作用不依赖于α-Gal A酶活性、GLA基因突变状态或是否接受过酶替代疗法（ERT） [11] - **临床前与早期临床数据**：临床前研究表明lucerastat能渗透肾脏、肝脏和背根神经节等关键受累组织并有效减少底物积累 [12] 早期临床试验显示，在高达4000mg的剂量下耐受性良好，且1000mg每日两次的剂量能在接受ERT的成年法布里病患者中快速、持续地降低血浆Gb3及相关生物标志物 [13] 疾病背景与市场机会 - **疾病概述**：法布里病是一种罕见的X连锁溶酶体贮积症，由GLA基因突变引起，导致α-半乳糖苷酶A活性缺乏，进而引起Gb3及其衍生物在全身细胞中积累，造成多器官进行性损伤 [6] - **疾病表型与诊断挑战**：主要分为经典型和晚发型，由于表现多样且症状非特异性，常被漏诊或误诊，导致治疗延迟和不可逆器官损伤风险增加 [8] - **患病率与患者群体**：新生儿筛查和高危人群研究表明，该病患病率高于既往估计，预计到2034年，美国、欧盟五国和日本的诊断患病率将超过21,000名患者，且晚发型发病率更高 [9] - **女性患者**：高达70%的杂合子女性在一生中会出现法布里病相关症状 [9] - **当前治疗局限与未满足需求**：现有疗法（酶替代疗法和口服伴侣疗法）存在静脉给药、免疫原性、突变特异性疗效等局限性，市场亟需一种不受基因型或既往治疗史限制、耐受性良好的口服疾病修饰疗法 [10]

文章核心观点 - 公司Idorsia宣布其口服底物减少疗法lucerastat在法布里病成人患者中的关键3期MODIFY研究及其开放标签扩展研究结果发表于《自然通讯》 数据强化了lucerastat在解决法布里病未满足需求方面的潜力 特别是在肾功能不全患者中[1] 关于MODIFY研究及其开放标签扩展 - MODIFY是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究 旨在评估lucerastat作为口服单药疗法在成年法布里病患者中的疗效和安全性 共118名患者以2:1比例随机分配至lucerastat组或安慰剂组[2] - 双盲期结束后 107名患者进入开放标签扩展研究 以确定lucerastat口服疗法的长期安全性和耐受性 并进一步评估其对肾功能的临床疗效[2] - 研究招募了来自14个国家的118名患者 虽然研究未达到其主要终点 但lucerastat显示出强大的药效学效应 与安慰剂相比显著降低了血浆和尿液中的Gb3水平 这些降低在开放标签扩展研究中持续存在[3] 开放标签扩展研究的积极发现 - 对接受lucerastat治疗至少12个月的患者的开放标签扩展研究中期分析显示 肾功能轨迹出现显著转变 与患者入组MODIFY研究前2年观察到的eGFR斜率相比 接受lucerastat治疗的患者eGFR下降速度减缓[4] - 在基线肾功能受损或eGFR快速恶化的患者中 lucerastat与肾功能丧失的显著减缓相关 提示其具有潜在的疾病修饰效应 此外 心脏功能趋于稳定 超声心动图左心室质量指数未随时间恶化[4] - 开放标签扩展研究现已收集了患者持续接受lucerastat治疗至少42个月的数据 部分患者治疗时间超过6年 lucerastat耐受性良好 无治疗相关的严重不良事件[5] 法布里病市场与未满足需求 - 法布里病是一种罕见的X连锁溶酶体贮积症 由GLA基因突变引起 导致α-半乳糖苷酶A活性缺乏或缺失 造成Gb3及其衍生物在全身细胞中积累 随时间推移对肾脏、心脏、神经系统等多个器官系统造成进行性损害[10] - 该疾病有两种主要表型：经典法布里病和晚发型法布里病 由于其表现多样且症状非特异性 法布里病常被漏诊或误诊 导致治疗延迟和不可逆器官损伤风险增加[11] - 最近的筛查和高危人群研究表明 法布里病比先前估计的更普遍 预计到2034年 美国、欧盟五国和日本的诊断患病率将超过21,000名患者 且晚发型发病率更高 高达70%的杂合子女性在其一生中会出现法布里病相关症状[12] - 当前治疗方案包括酶替代疗法和适用于特定突变患者的口服伴侣疗法 但这些疗法存在局限性 包括静脉给药、免疫原性和突变特异性疗效 市场仍迫切需要一种耐受性良好、口服、具有疾病修饰作用且不受基因型或既往治疗史限制的疗法[13] Lucerastat的作用机制与临床数据 - Lucerastat是一种研究性口服底物减少疗法 旨在独立于α-Gal A活性、GLA突变状态或既往酶替代疗法治疗法布里病 其通过抑制葡萄糖神经酰胺合酶发挥作用 从而减少包括Gb3在内的糖鞘脂的合成[14] - 临床前研究表明 lucerastat是一种高溶解性和高生物利用度的小分子 能够渗透到受法布里病影响的关键组织 包括肾脏、肝脏和背根神经节 并在其中有效减少底物积累[15] - 在早期临床试验中 lucerastat在高达4000毫克的剂量下耐受性良好 无剂量限制性毒性 且其安全性不受合并用药影响 在一项针对接受酶替代疗法的成年法布里患者的12周探索性研究中 每日两次1000毫克的lucerastat导致血浆Gb3和相关生物标志物快速且持续地降低[16] - 已发表的3期MODIFY研究及其长期扩展研究进一步支持了lucerastat的疾病修饰潜力 尽管未达到减轻神经性疼痛的主要终点 但lucerastat显示出强大且持续的生物标志物降低 以及有希望的肾脏信号 在肾功能受损的患者中eGFR下降速度更慢[17] 后续开发计划 - 公司正在与美国FDA合作 设计最优的开发计划以确保获得批准的监管路径[6] - 随着lucerastat后续步骤的规划 开放标签扩展研究将结束 为确保研究结束时仍在接受lucerastat治疗的参与者能持续获得治疗 正在建立一项试验后用药计划[7] - 公司正与卫生当局合作 寻找最佳的批准途径 致力于推进这一创新疗法以造福法布里病患者[9]