文章核心观点 - 2026年是Denali Therapeutics的关键一年，公司预计将推出首款基于TransportVehicle™平台研发的药物tividenofusp alfa，并迎来多个临床项目的数据读出和启动，旨在确立其在穿越血脑屏障疗法领域的领导地位 [1][2] 临床项目进展与里程碑 - **Tividenofusp alfa (DNL310) 用于亨特综合征**：公司正在为商业化上市做准备，其生物制品许可申请在美国FDA加速审批途径下的PDUFA目标行动日期为2026年4月5日，全球2/3期COMPASS研究预计将提供确证性证据 [4] - **DNL126 用于Sanfilippo综合征A型**：已完全入组的1/2期研究初步临床数据预计在2026年上半年公布，该研究旨在支持加速审批路径，全球3期确证性研究正在规划中 [5] - **TAK-594/DNL593 用于GRN相关额颞叶痴呆**：与武田合作开发，1/2期研究正在进行中，B组筛查已关闭，预计2026年获得初步患者数据 [6] - **DNL628 用于阿尔茨海默病**：其1b期研究的临床试验申请已获批准，研究启动活动正在进行中，预计2026年上半年启动 [7][8] - **DNL952 用于庞贝病**：美国FDA已解除对其研究性新药申请的临床搁置，公司将推进1期研究，预计2026年上半年启动 [9] - **BIIB122/DNL151 用于帕金森病**：与渤健合作开发，全球2b期LUMA研究已于2025年完成早期帕金森病患者入组，临床数据读出预计在2026年 [10] - **SAR443122/DNL758 用于溃疡性结肠炎**：由赛诺菲开发，针对中重度溃疡性结肠炎患者的2期研究结果预计在2026年上半年公布 [11] 临床前项目与平台拓展 - 多个项目处于IND申报准备阶段，包括用于阿尔茨海默病的DNL921、用于帕金森病和戈谢病的DNL111、用于MPS I的DNL622以及用于帕金森病的DNL422 [12] - 公司计划在2026年推进两个TV平台项目进入针对阿尔茨海默病的临床研究，以及一个针对庞贝病的项目 [2] - 公司致力于通过其转铁蛋白受体技术平台，推进新一代变革性药物，以增强生物治疗药物在全身（包括大脑）的递送能力 [2] 合作与商业权利 - 公司与渤健在帕金森病项目BIIB122/DNL151上保持合作，双方在美国拥有50/50的商业权利 [13] - 公司与武田在FTD-GRN项目TAK-594/DNL593上保持合作，双方在美国拥有50/50的商业权利 [13] - 公司有权从授权给赛诺菲、正在开发用于溃疡性结肠炎的SAR443122/DNL758项目中获得特许权使用费付款 [13] 财务状况 - 截至2025年9月30日，公司拥有约8.729亿美元现金、现金等价物和有价证券 [14] - 2025年12月，公司完成了一笔股权融资，总收益约为2亿美元，并宣布与Royalty Pharma达成基于tividenofusp alfa未来净销售额的特许权融资协议，收益最高可达2.75亿美元 [14] 2026年关键预期里程碑摘要 - **上半年**：Tividenofusp alfa的美国加速审批；DNL126的1/2期数据；DNL628的1b期研究启动；DNL952的1期研究启动；BIIB122/DNL151的2b期LUMA数据；DNL921的1/1b期研究启动 [15] - **下半年**：DNL126的3期研究启动；DNL593的1/2期数据 [15]

产品管线与市场机会 - Denali计划在2026年推出tividenofusp alfa（DNL310）和在2027年推出DNL126，预计将为ETV系列奠定超过10亿美元的市场基础[15] - Denali的产品管线包括多个高价值的临床阶段项目，特别是针对阿尔茨海默病的两个潜在最佳治疗方案[16] - Denali的ETV系列在MPS II的1/2期研究中显示出临床验证，降低了更广泛TV平台的风险[49] - Denali的ETV系列针对的全球患者数量超过55,000人，市场机会超过10亿美元[63] - Denali的ETV系列在全球范围内的市场机会总额超过50亿美元[63] - 预计阿尔茨海默病（AD）相关的市场潜力超过50亿美元[68] 临床试验与安全性 - Denali的TransportVehicle平台在临床上已累计超过11,000剂次的给药，且包括持续给药超过5年的患者[61] - Tividenofusp alfa在临床试验中显示出尿液和脑脊液中肝素硫酸的正常化，且大多数参与者在适应行为和认知方面表现出技能提升[154][158] - 在24周的治疗期内，所有参与者均出现了治疗相关的不良事件（TEAE），其中74.5%为中度，8.5%为严重[159] - Tividenofusp alfa的全球2/3期研究设计为随机双盲对照，旨在确认疗效和安全性，支持全球批准[167] - 预计Tividenofusp alfa的美国加速批准（US AA）目标行动日期为2026年4月5日[168] 合作与战略 - Denali的D3战略旨在通过ETV、ATV和OTV系列实现可持续价值创造[31] - Denali的产品候选药物的开发和商业化依赖于与合作伙伴的协议，存在一定的风险和不确定性[5] - 公司致力于与医疗保健专业人士（HCPs）进行互动，制定支付者和获取策略[199] - 公司与倡导组织合作，塑造未来计划[199] - 公司设立了专门的患者服务团队，以支持患者需求[199] 患者群体与需求 - 全球约有30,000人患有溶酶体储存病（LSDs）[64] - 目前约25%的美国新生儿接受MPS II的筛查，预计这一比例将迅速增加[101] - Hunter综合症患者在疾病谱系上表现出中枢神经系统和外周表现，严重表型患者的预期寿命为10-20年[200] - 60%的受访者强调需要能够穿越血脑屏障的疗法，突显出对认知治疗选项的迫切需求[196] - 目前尚无针对IOPD患者大脑的有效治疗，且对IOPD和LOPD的骨骼肌疾病治疗需求仍然很大[136]