研究背景与核心发现 - 2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了发现并定义调节性T细胞（Treg细胞）的三位科学家，开创了Treg细胞介导的外周免疫耐受新领域[1] - 然而，Treg细胞适应恶劣的肿瘤代谢微环境从而抑制抗肿瘤免疫的机制在很大程度上仍不清楚[2] - 2025年12月24日，徐州医科大学附属医院吕凌教授团队在《Cell》上发表研究，核心发现肿瘤产生的氨会被Treg细胞代谢，从而增强其功能并进一步阻碍抗肿瘤免疫反应[2][5][8] 研究机制与过程 - 通过空间代谢组学和转录组学，研究团队发现人类肝细胞癌中存在代谢异质性亚区，其特征为谷氨酰胺分解和氨含量高，在这些区域Treg细胞常见，而CD8+和CD4+效应T细胞则死亡[3] - Treg细胞通过上调精氨琥珀酸裂解酶利用尿素循环来解毒氨[3] - 氨在FOXP3转录因子调控的精胺合酶作用下转化为精胺[3] - 通过X射线晶体学证实，精胺与PPARγ之间存在直接相互作用，从而全面调节多种线粒体复合物蛋白的转录，以增强氧化磷酸化和Treg细胞的免疫抑制作用[3] 临床意义与治疗潜力 - 在临床上，接受抗PD-1治疗的濒死肿瘤细胞通过转脱氨基作用释放氨，这增强了Treg细胞的功能，从而导致免疫治疗的耐药性[4][8] - 这些发现提示，将氨生成作为靶点能够抑制Treg细胞，从而为抗肿瘤免疫治疗提供了一种潜在新策略[2][5]

2025年诺贝尔生理学或医学奖相关研究 - 2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了Mary Brunkow、Fred Ramsdell、坂口志文，以表彰他们发现并定义了调节性T细胞，开创了Treg细胞介导的外周免疫耐受新领域[2] - Treg细胞是免疫系统的“安全卫士”，通过抑制其他免疫细胞的过度活化来防止自身免疫损伤[2] - 在结核杆菌感染期间，Treg细胞数量会增加，并抑制了本该清除结核杆菌的T细胞介导的免疫反应[2] 结核杆菌免疫逃逸新机制 - 同济大学与协和医学院的研究团队在《Nature Microbiology》上发表研究，首次揭示了结核杆菌通过分泌代谢产物亚油酸，上调Treg细胞的CTLA-4表达来抑制宿主抗结核免疫的新机制[3] - 该研究证明结核杆菌并非被动躲避免疫系统，而是主动分泌代谢物“劫持”宿主免疫调节机制，创造利于自己生存的细胞内环境[6] - 研究利用全基因组突变体文库，证明了结核杆菌Rv1272c蛋白在低氧条件下表达增加，该蛋白的功能是增加卵磷脂的摄取[6] - 结核杆菌利用摄取的卵磷脂来生产并释放亚油酸，促进自身在体内的存活[6] 亚油酸作用的具体信号通路 - 受感染的巨噬细胞会释放亚油酸，这些亚油酸会作用于Treg细胞[6] - 亚油酸与Treg细胞上的钙离子转运体ATP2a3相互作用，促进了线粒体相关内质网的形成[6] - 这导致钙离子从内质网大量流入线粒体，造成内质网钙离子不足，从而触发“钙库操纵性钙内流”，使细胞质内的钙离子浓度整体升高[6] - 升高的细胞质钙离子水平激活了钙依赖性过程，促使更多的CTLA-4免疫检查点分子从细胞内部转运到Treg细胞表面[7] - Treg细胞表面的CTLA-4越多，其抑制免疫反应的能力就越强，最终使得巨噬细胞无法有效产生杀菌的活性氧，让结核杆菌在巨噬细胞内存活[7] 研究的潜在影响与意义 - 该研究揭示了病原体生存的新策略，明确了结核杆菌通过分泌特定代谢物直接远程操控宿主免疫细胞信号通路的主动免疫逃逸机制[10] - 研究为开发抗结核新型疫苗和药物提供了全新靶点和策略[3] - 该研究提供了结核病新的治疗靶点，包括Rv1272c、亚油酸、ATP2a3、CTLA-4，针对性设计药物有望打破结核杆菌的免疫抑制[10]