文章核心观点 - 信达生物在2025年美国血液学会年会上公布了其新型三特异性抗体IBI3003治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的首次人体试验初步数据 数据显示该药物具有良好的耐受性和可控的安全性 并在剂量≥120 μg/kg时显示出令人鼓舞的疗效信号 特别是在具有高风险特征的患者中[1][10] 药物机制与临床前数据 - IBI3003是一种同时靶向GPRC5D、BCMA和CD3的新型三特异性抗体 其双靶点设计旨在克服多发性骨髓瘤中的单一抗原逃逸[2] - 临床前研究中 IBI3003在小鼠模型中表现出优于已上市基准双特异性抗体的体内抗肿瘤活性 在BCMA和GPRC5D低表达的体外细胞模型中肿瘤杀伤效果尤为突出[2][12] 临床试验设计 - 公司正在中国和澳大利亚进行一项评估IBI3003安全性、耐受性和疗效的1/2期临床试验[2][12] - 研究第一阶段入组了既往接受过至少2线治疗且必须包含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗的R/R MM患者 允许既往接受过BCMA或GPRC5D靶向治疗[3] - IBI3003每周皮下给药一次 连续治疗6个月且达到部分缓解或更好疗效达2个月的患者可转为每两周一次维持治疗 研究设计中包含1至3次初始剂量以降低细胞因子释放综合征风险[4] 患者基线特征 - 该阶段在中国和澳大利亚共入组39名患者 剂量范围为0.1 μg/kg至800 μg/kg[5] - 患者中位年龄为62岁 64.1%的患者根据mSMART标准被归类为高风险 46.2%的患者有≥1处髓外病变[5] - 患者既往治疗线数的中位数为4 所有患者均接受过至少三类药物 51.3%的患者接受过至少五类药物 41%的患者既往接受过抗BCMA和/或抗GPRC5D治疗 76.9%的患者对末次治疗耐药[5] - 截至2025年11月7日数据截止日 中位随访时间为3.25个月 中位治疗持续时间为12.14周[5] 安全性数据 - 仅2名患者出现剂量限制性毒性 均为4级血小板计数下降并恢复[8] - 97.4%的患者出现治疗中出现的不良事件 常见TEAE包括CRS、中性粒细胞计数下降、贫血、淋巴细胞计数下降、白细胞计数下降和血小板计数下降[8] - 血液学异常是最常见的3级TEAE 主要发生在剂量递增期间 可控且可恢复[8] - CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生率分别为64.1%和6.1% 均为1-2级 经治疗可缓解 预防性使用托珠单抗可能降低CRS的发生率、严重程度和持续时间[8] - 所有级别感染发生率为48.7% 3级感染报告于28.2%的患者[8] - 对于涉及口腔、皮肤和指甲的GPRC5D靶点相关TEAE 未观察到3级口腔TEAE 大多数皮肤和指甲TEAE为1-2级 仅2名患者出现3级皮疹[8] 疗效数据 - 在剂量≥120 μg/kg的患者中 中位随访3.25个月时观察到令人鼓舞的疗效 总缓解率为83.3% 包括4例严格完全缓解、7例非常好的部分缓解和9例部分缓解[7][9] - 在10名髓外病变患者中 ORR为80% 在9名既往接受过抗BCMA和/或抗GPRC5D治疗的患者中 ORR为77.8%[14] - 在通过中心实验室下一代测序评估达到完全缓解或更好的患者中 微小残留病灶阴性率为100%[14] 药效学与生物标志物数据 - 生物标志物分析显示 R/R MM患者的基线可溶性BCMA水平高且变异大 中位水平为198 ng/mL[14] - 在120、360和540 μg/kg剂量组中均观察到血清sBCMA水平显著且持久的下降 显示出强大的药效学反应[14] 专家观点与临床需求 - R/R MM患者在标准治疗失败后预后较差 一项研究显示ORR仅为29.8% 中位无进展生存期为4.6个月 中位总生存期为12.4个月[11] - IBI3003对BCMA和GPRC5D的双靶点覆盖解决了单靶点药物相关的抗原表达异质性和治疗耐药问题 其优化的CD3亲和力实现了精确的T细胞激活以杀伤肿瘤 同时提高了安全性[11] 公司背景 - 信达生物是一家成立于2011年的领先生物制药公司 致力于为全球患者提供可负担的高质量生物药[13] - 公司已上市17款产品 有1项新药申请正在审评中 4项资产处于3期或关键临床试验阶段 另有15个分子处于早期临床阶段[13] - 公司与超过30家全球医疗保健公司建立了合作伙伴关系[13]

核心观点 - 强生公司公布其新型三特异性抗体JNJ-79635322在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的1期临床试验中显示出令人鼓舞的疗效 在推荐2期剂量组中 总体缓解率达到86.1% 在未接受过BCMA和GPRC5D靶向治疗的患者亚组中 缓解率高达100% [1] 药物机制与设计 - JNJ-79635322是一种研究中的新型三特异性抗体 其结构基于已获批的双特异性抗体teclistamab和talquetamab的经验 [1] - 该药物是单一分子 可同时结合三个不同靶点 即多发性骨髓瘤细胞上的BCMA和GPRC5D 以及T细胞上的CD3 [1] - 通过靶向两个骨髓瘤抗原 旨在克服肿瘤异质性并防止耐药性的产生 [1] 临床试验结果（疗效） - 在1期首次人体研究中 共有126名经过大量预治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者接受了JNJ-79635322治疗 中位随访时间为8.2个月 [2] - 在36名接受推荐2期剂量治疗的患者中 总体缓解率为86.1% [1] - 在27名未接受过BCMA和GPRC5D靶向治疗的患者中 推荐2期剂量下的总体缓解率达到100% [1] - 推荐2期剂量方案为100毫克每四周一次 包含一次5毫克的递增剂量 之后每月给予100毫克 [2] 临床试验结果（安全性） - 最常见的不良事件是细胞因子释放综合征 发生率为59% 但均为1级或2级 无3级或更高级别事件 [3] - 28%的患者经历了3级或更高级别的感染 [3] - 有5例患者出现剂量限制性毒性 报告了4例因不良事件导致的治疗期患者死亡 其中1例死亡与药物相关的腺病毒性脑炎有关 [3] - 58%的患者报告了味觉相关不良事件 大多数为1级 [4] - 其他GPRC5D相关的口腔不良事件发生率较低 口干发生率为17% 吞咽困难发生率低于4% 在推荐2期剂量组中未报告2级或更高级别事件 [4] - 1级或2级体重减轻的发生率在推荐2期剂量组为6% 在所有剂量组为12% 无3级或更高级别体重减轻事件 [4] 疾病背景 - 多发性骨髓瘤是一种影响浆细胞的血液癌症 是全世界第二常见的血癌 目前仍无法治愈 [5] - 2024年 美国估计将有超过35,000人被诊断出患有多发性骨髓瘤 超过12,000人将死于该疾病 [5] - 多发性骨髓瘤患者的5年生存率为59.8% [5] 公司战略与展望 - 强生公司致力于通过下一代免疫疗法改变肿瘤治疗结局 并建立在公司领先的互补和可组合疗法产品组合之上 [3] - 公司计划推进JNJ-79635322的2期和3期研究 旨在重新定义疗效和安全性的可能性 为临床医生治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者提供另一个强有力的治疗选择 [3] - 该研究的初步结果已在2025年美国临床肿瘤学会年会上进行口头报告 并将作为六篇最佳摘要之一在2025年欧洲血液学协会大会的全体摘要会议上展示 [1]