文章核心观点 - ARV-806在临床前研究中显示出强大的KRAS G12D降解能力，在胰腺癌、结直肠癌和肺癌模型中实现了显著的肿瘤生长抑制 [1] - 数据支持ARV-806与其它在研G12D靶向药物相比具有差异化特征，并具备成为同类最佳疗法的潜力 [1] - ARV-806旨在靶向KRAS G12D的ON和OFF两种形式，这是KRAS蛋白中最常见的突变，有潜力解决实体瘤领域高度未满足的医疗需求 [1][5] 药物作用机制与差异化 - ARV-806是一种PROTAC蛋白降解剂，设计用于选择性靶向和降解突变的KRAS G12D蛋白 [5] - 该药物能够靶向KRAS G12D的ON和OFF两种形式，这是其区别于其他靶向剂的关键点 [1][2] - 其催化活性使其能够克服上调作用，这是对抑制剂治疗产生耐药的常见机制 [6] - 在体外，ARV-806在胰腺癌、结直肠癌和肺癌细胞系中以皮摩尔级效力降解KRAS G12D，但不会诱导野生型和其他突变RAS亚型的降解 [6] 临床前数据亮点 - 与临床阶段KRAS G12D ON和OFF抑制剂及另一临床阶段G12D降解剂相比，ARV-806在减少癌细胞增殖方面效力高出25倍以上 [6] - 在降解KRAS G12D蛋白方面，效力比可比的临床阶段G12D降解剂高出40倍以上 [6] - 诱导促凋亡BIM表达所需的浓度低10倍以上 [6] - 在结直肠肿瘤异种移植模型中，单次静脉注射后，ARV-806在七天内降解了超过90%的KRAS G12D [6] - 在包括胰腺癌和结直肠癌细胞系衍生异种移植模型以及肺癌患者来源异种移植模型中，ARV-806在低剂量下显示出强劲疗效，肿瘤体积减少≥30% [6] 临床开发进展 - 公司目前正在一项针对KRAS G12D突变晚期实体瘤患者的1期临床试验中评估ARV-806 [3][5] - 临床前数据显示持续的药效学活性，与持久的靶标降解一致，这支持间歇性临床给药方案 [3] 公司平台与技术 - Arvinas是一家临床阶段生物技术公司，致力于通过其PROTAC蛋白降解剂平台开发新型疗法 [7] - 该平台旨在利用人体天然的蛋白质处理系统，选择性地高效降解和清除致病蛋白 [7] - 公司目前正在推进多个研究性药物的临床开发项目，包括ARV-806 [7]