财务数据和关键指标变化 - 截至2025年第四季度末，公司现金、现金等价物及有价证券为6.85亿美元，而2024年末为10亿美元 [18] - 2025年第四季度收入为950万美元，较2024年同期的5920万美元大幅下降，主要原因是来自诺华许可协议的收入减少了4030万美元 [19] - 2025年全年收入为2.626亿美元，与2024年的2.634亿美元基本持平 [19] - 2025年第四季度一般及行政费用为2300万美元，较2024年同期的3410万美元下降1110万美元，主要原因是人员及基础设施相关成本减少440万美元，以及商业运营开发成本减少310万美元 [20] - 2025年全年销售、一般及行政费用为9590万美元，低于2024年的1.654亿美元 [20] - 2025年第四季度非GAAP销售、一般及行政费用为1530万美元，2024年同期为2370万美元 [20] - 2025年第四季度研发费用为6110万美元，较2024年同期的8330万美元减少2220万美元，主要受薪酬及相关人员费用减少1410万美元和外部费用减少760万美元驱动 [21] - 2025年全年研发费用为2.852亿美元，低于2024年的3.482亿美元 [21] - 2025年第四季度非GAAP研发费用为5650万美元，2024年同期为7040万美元 [21] - 2025年第四季度和全年非GAAP总费用分别为7180万美元和3.234亿美元 [21] - 公司维持其现金可支撑至2028年下半年的指引 [18][23] - 公司董事会此前授权回购最多1亿美元普通股，截至2025年末已以每股均价9.09美元回购约1000万股，总金额9190万美元（含佣金和消费税），该计划现已暂停 [22] 各条业务线数据和关键指标变化 - **ARV-102 (LRRK2降解剂)**：在帕金森病患者中的1期临床试验数据已被接受，将于2025年3月在阿尔茨海默病与帕金森病会议上进行口头报告 [7] 在健康志愿者和帕金森病患者试验中，ARV-102耐受性良好，并显示出剂量依赖性的脑脊液暴露，表明其具有良好的脑渗透性 [26] 在脑脊液中，ARV-102使LRRK2水平降低超过50%，并降低了由LRRK2变异驱动的下游蛋白水平 [27] 公司计划在2025年上半年启动针对进行性核上性麻痹的1B期试验，并可能在2026年底前启动注册性试验 [28] - **ARV-806 (KRAS G12D降解剂)**：基于快于预期的入组速度，公司预计在2026年中首次披露该项目的临床数据 [8] 已完成每周一次给药方案的1期剂量爬坡试验 [29] 临床前数据显示，与临床阶段的KRAS G12D抑制剂和领先的G12D降解剂相比，ARV-806在抑制癌细胞增殖方面效力高出25倍以上，且单次给药后降解率超过90%并持续7天 [30] - **ARV-393 (BCL6降解剂)**：1期剂量递增试验进展顺利，计划在2026年下半年分享数据 [8] 在早期队列中，即使在低于预测有效暴露量的情况下，已在B细胞和T细胞淋巴瘤患者中观察到治疗反应 [8][31] 观察到强效的BCL6降解，且安全性良好，支持继续剂量爬坡 [9][31] 临床前数据显示，与CD20双特异性抗体glofitamab序贯给药时，肿瘤生长抑制率达到91%，而glofitamab单药为36% [32] - **ARV-027 (polyQ-AR降解剂)**：针对脊髓延髓肌萎缩症，公司近期启动了在健康志愿者中的1期试验 [14] 临床前数据显示，口服ARV-027可诱导肌肉中polyQ-AR降解，并在快速进展的SBMA小鼠模型中带来明确的功能改善和生存期延长 [13] - **ARV-6723 (HPK1降解剂)**：这是公司首个针对实体瘤的免疫肿瘤学PROTAC降解剂，临床前数据显示其具有强大的单药抗肿瘤活性，并在多个模型中优于HPK1抑制剂和抗PD-1疗法 [15] 计划在2025年内启动首次人体研究 [16] - **泛KRAS降解剂项目**：这是一个临床前项目，旨在补充临床阶段的KRAS G12D降解剂 [16] 临床前数据显示，与泛RAS抑制剂相比，该降解剂通过降解和清除致癌蛋白，表现出更强的抗增殖和促凋亡效应、更大的肿瘤生长抑制作用，以及与抗PD-1疗法联用时的增强活性 [17] 相关数据将于2025年3月在AACR RAS特别会议上展示 [17] - **Vepdegestrant**：公司正与辉瑞合作，为其商业化和潜在进一步开发选择第三方合作伙伴，目标是在PDUFA日期（6月5日）前达成协议 [9] 公司目标是在获批后，使其成为二线ESR1突变ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者潜在的同类最佳治疗选择 [9] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司已将战略重新聚焦于其四个1期临床项目（ARV-102, ARV-806, ARV-393, ARV-027），认为这是为股东创造价值的最佳方式 [10] - 公司设定了高标准，致力于只开发具有差异化优势的治疗方法，并将在推进项目时保持高度自律 [10] - 公司认为其管线有潜力为患者带来变革性治疗 [10] - 公司认识到所有项目都面临很高的门槛，不会满足于“差不多”，并希望患者无需在疗效、安全性和耐受性之间做出选择 [10] - 公司认为其平台已宣布了积极的3期临床试验结果，且很少有1期公司拥有如此强大的管线和足够的资本来实现重要里程碑 [23] - 公司将继续在运营模式中寻找效率提升的机会 [22] - 公司认为其管线有潜力为数百万服务不足的患者带来真正差异化的治疗 [5] - 公司预计2026年将是多个数据读出和临床进展的一年，这些里程碑将验证其只开发高度差异化治疗策略 [5] - 合作伙伴关系（如与辉瑞和诺华的合作）是公司过去战略的重要组成部分，未来也将继续考虑 [113] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2025年对公司而言是变革性的一年，管线取得重大进展，并提交了首个新药申请，为可能获得首个FDA批准的PROTAC降解剂奠定了基础 [4] - 公司正进入一个关键时期，预计2026年将有多项数据读出和临床进展 [5] - 公司对即将到来的为患者和股东创造有意义影响的机会感到非常振奋 [24] - 公司相信其强大的资产负债表将使其能够推进项目至重要的数据节点，从而在未来数月和数年内做出重要的投资组合决策 [19] - 公司预计在2026年分享ARV-102、ARV-806和ARV-393的1期临床试验新数据，并预计HPK1降解剂将在今年晚些时候进入临床 [23] 其他重要信息 - 公司首个临床候选药物是AR降解剂luxdegalutamide，已于2024年授权给诺华，目前正在激素敏感性和去势抵抗性前列腺癌中进行多项2期试验 [12] - 公司拥有开发AR降解剂的深厚专业知识，ARV-027是其进入临床的第三个AR降解剂 [94] - 脊髓延髓肌萎缩症是一种罕见的、遗传驱动的神经肌肉疾病，目前尚无获批疗法，存在显著的未满足需求 [12] - 针对进行性核上性麻痹，有证据表明LRRK2升高驱动的内溶酶体运输与临床有意义的疾病进展相关，通常在诊断后1年内发生，该疾病通常在诊断后5-7年内致命 [28] 在美国，该疾病每年影响约25,000人 [28] - KRAS G12D是一种已知的致癌驱动因子，与胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等主要肿瘤类型的不良预后和标准治疗耐药相关，目前尚无针对该突变的获批靶向疗法 [29] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 关于如何判断管线项目是否具有差异化优势的关键数据节点 [34] - 回答: 对于不同项目，判断标准不同。对于ARV-102，关键是要证明降解LRRK2蛋白比仅抑制其激酶活性能带来不同的结果，尤其是在该靶点尚未被行业药物证明可改变疾病的情况下 [36] 对于ARV-806，靶点已验证，但竞争激烈，需要超越现有项目 [36] 对于ARV-393，靶点较新但有竞争者，同样需要展示差异化 [37] 公司预计今年将有数据来展示这些项目的差异化优势 [42] 问题: 对ARV-102在ADPD会议上的数据预期，以及进行性核上性麻痹注册试验的启动标准 [45] - 回答: ADPD会议将展示帕金森病患者的数据，包括安全性、在更高LRRK2基线水平下的表现以及生物标志物故事是否得以延续或加强 [49] 关于进行性核上性麻痹，公司计划先启动1B期试验，然后根据ADPD数据和监管反馈，希望在年底前启动注册性试验，期间不会有额外的进行性核上性麻痹数据更新 [46] 问题: 关于泛KRAS项目在AACR会议上展示数据的细节和比较对象 [53] - 回答: 将在AACR会议上分享与抑制剂的对比数据，展示在KRAS扩增背景下的表现，以及对比KRAS“开启”状态抑制剂的效果，同时也会分享一些突变数据及抗肿瘤活性数据 [54] 还会展示在具有完整免疫系统的同基因模型中的数据，并强调其选择性降解KRAS而非所有RAS亚型的特点 [57] 问题: 关于ARV-393与glofitamab联用时的暴露量动态及剂量调整需求，以及Roche数据是否提升了对vepdegestrant的兴趣 [60] - 回答: 目前不预期需要对ARV-393进行剂量调整，尽管出于谨慎会进行剂量爬坡评估，因为两种药物的主要毒性不重叠 [63] Roche的数据验证了ER疗法在ER驱动疾病中有效的假设，这符合公司一贯的信念，并可能有助于为vepdegestrant寻找新的合作伙伴 [61] 问题: ARV-102在ADPD的生物标志物数据如何支持在PSP的治疗假设，以及PSP患者中LRRK2升高比例和生物标志物通路的相关性 [67] - 回答: 近期出版物显示，在PSP患者中同样存在内溶酶体通路活性和LRRK2水平升高 [69] 在LRRK2升高的PSP患者亚群中，观察到疾病进展加速约一年，临床评分量表恶化约20-30分 [69] 这些数据支持在PSP中验证该治疗假设 [70] 问题: 关于vepdegestrant选择第三方合作伙伴的最新进展 [71] - 回答: 没有超出今天准备好的发言内容的更新，进程按计划进行，公司希望能在6月初的PDUFA日期前确定合作伙伴 [72] 问题: 关于ARV-102在ADPD数据读出中的安全性关注点，以及从帕金森病到PSP的剂量选择是否具有参考性 [75] - 回答: 安全性是数据读出的重要部分，尽管研究持续时间相对较短 [75] 公司已按照专家建议的LIGHT倡议，将肺功能监测纳入研究 [77] 帕金森病和PSP的剂量选择高度相关，因为两种疾病共享LRRK2在病理通路中的核心作用，目标是实现至少50%的LRRK2降解 [78][79] 问题: 关于ARV-393计划在下半年分享的数据细节和预期 [84] - 回答: 去年已观察到即使在低于预期有效暴露量的剂量下，也在B细胞和T细胞淋巴瘤患者中出现了完全代谢缓解等反应，这令公司对该产品的未来充满信心和热情 [85] 问题: 关于ARV-027的开发策略和早期疗效信号，以及ARV-806在特定癌症类型中的早期兴趣迹象 [87] - 回答: 对于ARV-027，策略可能包括探索肌肉MRI等替代标志物，或六分钟步行测试等功能性指标 [89][90] 临床前数据显示，降解肌肉中的polyQ-AR可改善肌肉萎缩、握力和耐力 [93] 对于ARV-806，试验入组速度快于预期，表明临床研究者兴趣浓厚，但具体开发方向尚未分享 [98] 问题: 关于泛KRAS项目与ARV-806的共存关系，以及前者是否可能最终取代后者 [105] - 回答: 两个项目被视为独立项目 [106] 泛KRAS降解剂旨在覆盖G12D以外的其他突变，在胰腺癌等适应症中潜在患者群体更大 [107] 两者也可能存在联用潜力以克服耐药通路 [107] 问题: 关于公司对早期项目潜在合作伙伴关系的考量 [111] - 回答: 考虑到公司作为小型生物技术公司同时推进多个高质量临床候选药物的挑战，合作伙伴关系过去是、未来也将是公司战略的重要组成部分 [112][113] 公司会确保制药公司了解其管线进展，以便在需要时为特定项目寻找合适的合作伙伴 [114] 问题: 关于ARV-027健康志愿者研究的下一个数据时间点和可提供的信息类型 [116] - 回答: 项目刚进入临床，尚不能提供首次数据的时间指引 [117] 健康志愿者研究将包括单次和多次剂量递增，考察药代动力学，并通过肌肉活检评估AR降解的药效学，以帮助选择后期试验的剂量范围 [119] 研究后期也会纳入少量SBMA患者进行活检 [120] 问题: 关于泛KRAS项目的IND准备时间以及对市场机会的看法 [123] - 回答: 尚未提供进入临床的具体时间指引，但项目进展良好，持续在会议上发布数据 [124] 该领域存在竞争，公司认为其项目需要展示差异化，但拥有覆盖G12D和泛KRAS的多个项目将是有益的 [124] 问题: 关于启动PSP的1B期试验所需的监管反馈，以及PSP开发对帕金森病项目的影响和试验设计考量 [127] - 回答: 启动1B期试验是典型的监管流程，按计划在上半年进行 [128] 与FDA的互动更多是机会而非风险，可以就开发计划进行对话 [130] 在PSP中，将专注于更严重的PSP-RS亚型患者（约占40%） [132] 在帕金森病中，公司正利用现有生物标志物数据库，试图将观察到的生物标志物变化与疾病预后相关联，这可能导向未来的患者选择策略 [133] 问题: 关于PSP的临床终点考量以及vepdegestrant在没有合作伙伴情况下的后备商业化计划 [136] - 回答: PSP的注册试验金标准是PSP评分量表，1B期试验虽不足以完全评估，但可观察生物标志物与该量表间的趋势 [139] 公司也在探索眼球运动等可能预测临床结果的替代标志物 [140] 对于vepdegestrant，公司与辉瑞的合作进程顺利，若出现意外情况，已与辉瑞做好应对准备 [137]

财务数据和关键指标变化 - **现金状况**：截至2025年第四季度末，公司拥有现金等价物及有价证券超过6.85亿美元，而2024年末为超过10亿美元 [20] - **收入**：第四季度收入为950万美元，较2024年同期的5920万美元大幅下降，主要原因是来自诺华（Novartis）许可协议的收入减少了4030万美元 [21]。2025年全年收入为2.626亿美元，与2024年的2.634亿美元基本持平 [21] - **研发费用**：第四季度研发费用为6110万美元，低于2024年同期的8330万美元，减少了2220万美元，主要受人员相关费用减少1410万美元和外部费用减少760万美元驱动 [22]。全年研发费用为2.852亿美元，低于上年的3.482亿美元 [23] - **销售、一般及行政费用**：第四季度SG&A费用为2300万美元，低于2024年同期的3410万美元，减少了1110万美元，主要由于人员和基础设施相关成本减少440万美元，以及商业运营开发成本减少310万美元 [21]。全年SG&A费用为9590万美元，低于上年的1.654亿美元 [22] - **非GAAP费用**：第四季度非GAAP总费用为7180万美元，全年为3.234亿美元 [23] - **股票回购**：根据董事会授权，公司已回购约1000万股普通股，平均每股价格9.09美元，总成本为9190万美元（含佣金和消费税），该计划现已暂停 [24] - **现金跑道**：公司维持其现金可支撑至2028年下半年的指引 [19][25] 各条业务线和关键指标变化 - **ARV-102 (LRRK2降解剂)**：用于治疗帕金森病和进行性核上性麻痹，其1期临床试验数据已被接受在3月的ADPD会议上进行口头报告 [7]。在健康志愿者和帕金森病患者中，ARV-102耐受性良好，显示剂量依赖性CSF暴露，并在CSF中将LRRK2降低了超过50%，同时降低了相关下游蛋白 [29][30]。计划在2026年上半年启动PSP的1b期试验，并可能在2026年底启动注册性试验 [31] - **ARV-806 (KRAS G12D降解剂)**：针对KRAS G12D突变，临床入组速度快于预期，预计在2026年年中首次披露数据，并已为即将召开的医学会议提交数据 [8]。临床前数据显示，与临床阶段G12D抑制剂和降解剂相比，其抑制癌细胞增殖的效力强25倍以上，单次给药后降解可持续7天 [32][33] - **ARV-393 (BCL6降解剂)**：用于治疗B细胞和T细胞淋巴瘤，1期剂量递增试验进展顺利，计划在2026年下半年分享数据 [8]。在早期队列中，即使在低于预测有效水平的暴露量下，也已观察到B细胞和T细胞淋巴瘤患者的应答，并观察到稳健的BCL6降解，安全性支持继续剂量递增 [8][35]。计划在2026年上半年启动与glofitamab的1期联合试验 [36] - **Vepdegestrant (ER降解剂)**：与辉瑞（Pfizer）合作，正在为商业化和潜在进一步开发选择第三方合作伙伴，目标是在PDUFA日期（6月5日）前达成协议 [9]。目标是确保如果获批，该药物能够作为二线ESR1突变ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的潜在同类最佳疗法上市 [9] - **ARV-027 (polyQ AR降解剂)**：针对脊髓延髓肌萎缩症（SBMA/Kennedy病），最近已启动健康志愿者的1期试验 [15]。临床前数据显示，口服ARV-027诱导肌肉中polyQ AR降解，在快速进展的SBMA小鼠模型中导致明确的功能改善并延长生存期 [14] - **ARV-6723 (HPK1降解剂)**：首个专注于实体瘤的免疫肿瘤学PROTAC降解剂，临床前数据显示其作为单药或与抗PD-1联合具有强大的抗肿瘤活性 [16]。计划在2026年晚些时候根据监管反馈启动首次人体研究 [17] - **Pan-KRAS降解剂（临床前项目）**：临床前数据显示，与泛RAS抑制剂相比，其能广泛降解KRAS变异（包括野生型扩增KRAS），并显示出更强的抗增殖、促凋亡效应和肿瘤生长抑制 [18]。数据将在3月的AACR RAS特别会议上展示 [18] 公司战略和发展方向及行业竞争 - **战略聚焦**：公司决定将资源重新聚焦于其四个1期临床项目（ARV-102, ARV-806, ARV-393, ARV-027），认为这是为股东创造价值的最佳方式 [10]。公司致力于只开发具有显著差异化优势的疗法，不会满足于“差不多” [10] - **差异化策略**：管理层强调，所有项目都面临高标准，公司目标是开发明显优于现有选择的疗法，不会在疗效、安全性和耐受性之间让患者妥协 [10]。例如，ARV-102通过降解整个LRRK2蛋白，而不仅仅是抑制其激酶活性，以实现潜在更深、更持久的治疗获益 [7][29] - **竞争格局认知**：管理层承认各项目面临竞争，例如LRRK2领域是与抑制剂竞争 [40]，KRAS G12D领域竞争激烈 [40][43]，BCL6领域也有竞争对手 [45]。公司计划通过今年各项目的数据来展示其差异化优势 [45] - **合作与授权**：合作是公司战略的重要组成部分，例如与辉瑞在vepdegestrant上的合作，以及将luxdegalutamide授权给诺华 [115]。随着多个临床项目推进，未来可能会考虑对部分项目寻求合作伙伴 [114][116] - **成本控制**：2025年第四季度支出减少是公司成本削减努力的结果，公司将在2026年继续寻求运营模式的效率提升 [24] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - **关键时期**：公司认为正进入一个关键时期，2026年将由多个数据读出和临床进展定义 [5]。公司预计将进入一个具有重大执行力和价值创造的阶段 [25] - **平台验证**：公司拥有一个已宣布阳性3期临床试验结果的平台，这使其在众多1期公司中独具优势 [25] - **数据里程碑**：2026年，公司预计将分享ARV-102、ARV-806和ARV-393的1期试验新临床数据，ARV-027和ARV-6723也将进入临床 [25] - **前景展望**：管理层对即将到来的为患者和股东创造有意义影响的机会感到非常振奋 [26]。在重新定位为一家专注于1期临床的公司后，优先事项是推进试验、产生良好数据并做出决策 [142] 其他重要信息 - **首个NDA提交**：2025年，公司提交了首个新药申请，为可能获得FDA首个PROTAC降解剂批准奠定了基础 [4] - **技术问题**：由于技术原因，电话会议中CMO Noah Berkowitz的准备发言部分最初被跳过，后在问答环节前进行了补录 [11][27] 问答环节所有的提问和回答 问题: 关于如何判断各项目是否具有真正的差异化优势，以及关键的数据节点是什么 [38] - **回答**: 管理层承认每个项目标准不同，早期1期数据不一定需要击败已有后期数据的竞品 [39]。对于ARV-102，关键是与抑制剂的对比，需证明降解能带来不同结果 [40]。对于ARV-806，靶点已验证但竞争激烈，需展示优于现有疗法的数据（例如，可能需超过约35%的应答率） [40][44]。对于ARV-393，目前处于前沿，将通过今年生成的数据来展示差异化 [45]。ARV-102已在健康志愿者中实现超过50%的LRRK2脑内降解，这是抑制剂无法达到的，并期待在ADPD会议上展示更多通路生物标志物数据 [42][43] 问题: 关于ARV-102在ADPD会议上的数据预期，以及是否会有PSP的更新数据 [48] - **回答**: ADPD会议将展示帕金森病患者的数据，不会包含PSP的增量更新 [49]。数据将关注药物在帕金森病患者（较健康志愿者年龄更大、LRRK2基线水平更高）中的安全性，以及之前在健康志愿者中观察到的生物标志物变化是否能在患者中复现或增强 [50][51][52]。PSP的1b期试验计划在上半年启动，注册性试验目标是在年底启动 [49] 问题: 关于pan-KRAS项目在AACR会议上的数据预期及对比的竞争对手 [55] - **回答**: 数据将主要与抑制剂对比，展示公司降解剂通过去除致癌蛋白而非抑制所带来的差异，包括在KRAS扩增背景下的数据，以及对比KRAS“on”抑制剂的表现 [56]。还将展示在具有完整免疫系统的同基因模型中的数据，并强调其选择性降解KRAS而非所有RAS亚型的特点 [58] 问题: 关于ARV-393与glofitamab联用时是否需要剂量调整，以及Roche的注册数据是否影响对vepdegestrant的兴趣 [60] - **回答**: 目前不预期需要对ARV-393或glofitamab进行剂量调整，但出于谨慎会在联合试验中进行剂量递增评估，因为两者的毒性谱不重叠 [63]。Roche的数据验证了ER疗法在ER驱动疾病中有效的假设，这符合公司一贯的信念，预计不会影响为vepdegestrant寻找合作伙伴的兴趣，反而可能增强合作伙伴的热情 [61][62] 问题: 关于LRRK2生物标志物数据如何支持在PSP中的治疗假设，以及PSP患者中LRRK2升高的比例和相关性 [67] - **回答**: 近期出版物表明，PSP患者中同样存在内溶酶体通路活性和LRRK2水平升高 [70]。在LRRK2升高的PSP患者亚群中，可观察到疾病进展加速约一年，临床评分量表恶化约20-30分 [70]。PSP是一个可以在一年内验证概念验证的疾病领域，公司对此治疗假设充满信心 [71] 问题: 关于ARV-102在ADPD数据读出中的安全性关注点，特别是肺部相关安全性 [76] - **回答**: 安全性将是数据读出的重要部分，尽管研究持续时间相对较短（28天治疗）[77]。公司已按照该领域专家建议的LIGHT倡议，将肺功能监测纳入研究，并将进行标准观察（如肺功能测试，必要时进行高分辨率CT扫描）以评估获益风险 [77][78] 问题: 关于PSP的剂量选择是否可以从帕金森病数据外推 [80] - **回答**: 公司认为两者剂量选择高度相关，因为两种疾病共享由LRRK2在内溶酶体运输通路中的核心作用驱动的毒性功能获得性机制 [80]。目标是在两种疾病中均实现至少50%的LRRK2降解 [80] 问题: 关于ARV-393计划在下半年分享的数据类型和信心来源 [85] - **回答**: 去年第三季度财报电话会议已披露，即使在低于预期有效暴露量的剂量下，也在B细胞和T细胞淋巴瘤患者中观察到应答，并看到稳健的BCL6降解 [86]。对于新作用机制的药物，在患有致命性疾病的患者中观察到完全代谢应答，这使公司对该产品的前景保持高度承诺和热情 [86] 问题: 关于ARV-027在SBMA中的开发策略和1期试验中可能支持早期疗效信号的指标 [88][89] - **回答**: 该计划仍处于早期阶段 [91]。临床策略可能包括探索通过MRI测量肌肉萎缩和脂肪浸润作为替代标志物，或使用六分钟步行测试等功能性指标 [91][92]。临床前数据显示ARV-027能强效降低肌肉中的polyQ AR，改善肌肉萎缩、握力和耐力 [95]。1期试验将在健康志愿者和SBMA患者中进行肌肉活检，以测量AR降解，并将其与肌肉MRI测量的肌肉完整性指标和功能相关联 [95][120] 问题: 关于pan-KRAS项目与ARV-806的共存关系，以及pan-KRAS是否旨在覆盖其他变异或最终取代ARV-806 [106] - **回答**: 两个项目被视为独立项目 [107]。ARV-806特异性靶向G12D，而pan-KRAS旨在靶向所有突变体 [107]。pan-KRAS降解剂在应对扩增或过表达方面具有潜在优势，并且在胰腺癌（仅约35-40%患者为G12D）、非小细胞肺癌和结直肠癌中覆盖更大的患者群体 [109][110]。公司也看好两者潜在联用的可能性 [107][109] 问题: 关于公司对早期项目潜在合作与保留权益的考量 [113] - **回答**: 合作一直是公司过去战略的重要组成部分（如与辉瑞和诺华的合作），未来也将是 [115]。目前拥有多个高质量临床项目，对于一家小型生物技术公司而言负担较大，因此未来可能根据情况决定是自行推进还是寻求合作伙伴来最佳地推动每个项目 [114][116]。公司会确保制药公司了解其管线进展，以便在需要时知道潜在的合作伙伴 [116] 问题: 关于ARV-027的下一个数据切割时间表和健康志愿者研究中可帮助去风险的数据类型 [118] - **回答**: 由于试验刚启动，目前无法提供首次数据的时间指引 [119]。经典的1期健康志愿者研究包括单次和多次剂量递增，公司将评估药代动力学和药效学（通过肌肉活检测量AR降解），这有助于确定后续试验的剂量范围 [120]。这些活检也将在研究末尾的一小群SBMA患者中进行 [121] 问题: 关于pan-KRAS项目的IND准备时间以及对pan-KRAS机会的看法，考虑到近期其他pan-KRAS药物的临床数据 [124] - **回答**: 公司尚未提供pan-KRAS进入临床的具体时间指引，但项目进展良好，持续在多个会议上发布数据 [125]。公司承认该领域存在竞争，必须展示差异化优势，但认为在G12D和pan-KRAS领域拥有多个项目，以及与其它药物的联合用药，将非常重要 [125] 问题: 关于启动PSP的1b期试验寻求的具体监管反馈，以及PSP的监管反馈是否会改变PD项目的开发策略或时间线 [129] - **回答**: 启动1b期试验是典型的监管流程，按计划在上半年进行 [130]。与FDA就PSP开发计划的对话被视为机会而非风险，有助于获得关于这两个疾病的宝贵反馈 [131]。PSP和PD的风险获益考量不同，公司将从PSP开始，之后再推进与PD的对话 [132]。在PSP中，初期将专注于更严重和症状性的PSP-RS亚型患者（约占PSP患者的40%）[133]。对于PD，公司正在利用现有数据库（如PPMI）研究可预测预后的生物标志物，并尝试将其与已观察到的生物标志物变化相关联，这可能在未来导向患者选择策略 [133][134] 问题: 关于PSP的临床终点选择，以及如果没有在PDUFA日期前达成合作，vepdegestrant的备选商业化计划 [137] - **回答**: 对于PSP，评估疾病改善的金标准是PSP评分量表，计划在未来的注册性研究中使用，并在1b期研究中观察其趋势 [139]。此外，还会纳入眼球运动等可能预测临床结果的替代功能指标 [140]。对于vepdegestrant，与辉瑞合作寻找合作伙伴的进程顺利，如果不成功，公司与辉瑞已做好准备应对该问题 [138]

财务数据和关键指标变化 - 截至2025年第四季度末，公司拥有现金、现金等价物及有价证券总计6.85亿美元，较2024年底的超过10亿美元有所减少 [18] - 2025年第四季度营收为950万美元，较2024年同期的5920万美元大幅下降，主要原因是来自诺华许可协议的收入减少了4030万美元 [19] - 2025年全年营收为2.626亿美元，与2024财年的2.634亿美元基本持平 [19] - 2025年第四季度一般及行政费用为2300万美元，较2024年同期的3410万美元减少1110万美元，主要源于人员和基础设施相关成本减少440万美元，以及商业运营开发成本减少310万美元 [20] - 2025年全年销售、一般及行政费用为9590万美元，低于2024年的1.654亿美元 [20] - 2025年第四季度非公认会计准则下的销售、一般及行政费用为1530万美元，2024年同期为2370万美元 [20] - 2025年第四季度研发费用为6110万美元，较2024年同期的8330万美元减少2220万美元，主要受薪酬及相关人员费用减少1410万美元和外部费用减少760万美元驱动 [21] - 2025年全年研发费用为2.852亿美元，低于2024年的3.482亿美元 [21] - 2025年第四季度非公认会计准则下的研发费用为5650万美元，2024年同期为7040万美元 [21] - 2025年第四季度和全年非公认会计准则总费用分别为7180万美元和3.234亿美元 [21] - 公司维持其现金跑道指引至2028年下半年 [18][24] - 公司董事会此前授权回购最多1亿美元普通股，截至2025年底已以平均每股9.09美元的价格回购约1000万股，总金额为9190万美元（含佣金及消费税），该计划现已暂停 [22][23] 各条业务线数据和关键指标变化 - **ARV-102 (LRRK2 降解剂)**：用于帕金森病和进行性核上性麻痹，其1期临床试验数据已被接受于2026年3月在阿尔茨海默病与帕金森病会议上进行口头报告 [5]，在健康志愿者和帕金森病患者中显示出良好的耐受性和剂量依赖性脑脊液暴露，并在帕金森病患者脑脊液中使LRRK2减少超过50% [27][28]，计划在2026年上半年启动PSP的1b期试验，并可能在2026年底启动注册性试验 [29] - **ARV-806 (KRAS G12D PROTAC)**：针对KRAS G12D突变，1期试验入组速度快于预期，预计在2026年中首次披露数据 [6]，临床前数据显示其抑制癌细胞增殖的效力比临床阶段的KRAS G12D抑制剂和领先的G12D降解剂强25倍以上，单次给药后降解持续超过7天且降解率大于90% [30] - **ARV-393 (BCL6 降解剂)**：用于非霍奇金淋巴瘤，1期剂量递增试验进展顺利，计划在2026年下半年分享数据 [6]，在早期队列中已观察到B细胞和T细胞淋巴瘤患者的反应，即使暴露水平低于预测的有效水平，并观察到稳健的BCL6降解，安全性支持继续剂量递增 [6][7][32] - **ARV-027 (polyQ AR 降解剂)**：针对脊髓延髓肌萎缩症，近期已启动健康志愿者的1期试验 [13]，临床前数据显示口服ARV-027能诱导肌肉中polyQ AR降解，在快速进展的SBMA小鼠模型中导致明确的功能改善并延长生存期 [12] - **ARV-6723 (HPK1 降解剂)**：首个针对实体瘤的免疫肿瘤学PROTAC降解剂，临床前数据显示其作为单药在多个同基因模型中具有显著且持久的肿瘤生长控制作用，优于研究性HPK1抑制剂和抗PD-1疗法，并与抗PD-1联用显示出强活性 [13][14][15]，计划在2026年下半年开始首次人体研究 [16] - **泛KRAS PROTAC 项目**：临床前项目，旨在靶向消除KRAS，临床前数据显示其对包括野生型扩增在内的多种KRAS改变具有广泛降解作用，与泛RAS抑制剂相比，通过降解和去除癌蛋白，观察到更强的抗增殖和促凋亡效应、更大的肿瘤生长抑制以及与抗PD-1疗法联用增强的活性 [16][17] - **Vepdegestrant**：与辉瑞合作，正在为商业化及潜在进一步开发选择第三方合作伙伴，目标是在2026年6月5日PDUFA日期前达成协议，若获批，旨在为二线ESR1突变型ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者提供潜在的同类最佳治疗选择 [7][8] 各个市场数据和关键指标变化 - **神经科学领域**：ARV-102针对帕金森病和进行性核上性麻痹，PSP是一种罕见、进行性、通常致命的神经退行性疾病，美国每年影响约25,000人 [29] - **肿瘤学领域**：KRAS G12D是与胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等多种主要肿瘤类型不良预后和标准治疗耐药相关的致癌驱动因子，目前市场上尚无针对KRAS G12D突变的获批靶向疗法 [30]，BCL6降解剂ARV-393旨在成为非霍奇金淋巴瘤适应症中无化疗的标准治疗 [31] - **罕见病领域**：ARV-027针对脊髓延髓肌萎缩症，这是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，目前尚无获批的疾病修饰疗法，存在显著未满足需求 [11] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略已重新聚焦于其四个1期临床项目，认为这是为股东创造价值的最佳方式，包括ARV-102、ARV-806、ARV-393和ARV-027 [8][9] - 公司强调其开发标准很高，只致力于开发具有差异化优势的治疗方法，不会满足于“差不多”，并将在推进项目时保持高度自律 [9] - 公司认为其管线有潜力为患者带来变革性治疗，并期待在未来达到里程碑时分享令人信服的数据 [9] - 在竞争激烈的领域，公司认识到必须展示差异化数据，例如对于LRRK2项目，需要证明降解比抑制带来更好的结果；对于KRAS G12D项目，需要在已有多款药物在前的激烈竞争中脱颖而出 [38] - 公司历史上曾与辉瑞和诺华达成合作伙伴关系，未来也可能根据项目进展和资源需求考虑进一步的合作 [112][113] - 公司定位为一家“一期临床阶段公司”，优先事项是推进试验、产生良好数据并做出决策 [141] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为2025年是公司转型的一年，在管线方面取得了有意义的进展，并提交了首个新药申请，为潜在的首个PROTAC降解剂获得FDA批准奠定了基础 [3] - 公司正进入一个关键时期，2026年将有多项数据读取和临床进展，这些里程碑将验证其开发高度差异化治疗策略 [4] - 管理层对即将到来的机会感到非常兴奋，认为这些机会将对患者和股东产生有意义的影响 [25] - 公司拥有强大的资产负债表，能够将项目推进到有意义的数据节点，从而在未来几个月和几年内做出重要的投资组合决策 [19] - 第四季度支出的减少是2025年成本削减努力的直接结果，公司将在今年继续寻找运营模式的效率提升 [22] 其他重要信息 - 公司首个PROTAC降解剂的新药申请已提交，可能成为首个获得FDA批准的PROTAC降解剂 [3] - 公司拥有深厚的雄激素受体降解剂开发专业知识，其首个临床候选药物bavdegalutamide（后授权给诺华，更名为luxdegalutamide）正在多个2期试验中推进 [11][94] - 公司计划在2026年分享ARV-102、ARV-806和ARV-393的1期试验新临床数据，并预计其HPK1降解剂ARV-6723将在今年晚些时候进入临床，ARV-102和ARV-393也将开始重要的新试验 [24] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 关于如何确定管线项目的差异化优势及关键数据节点 [36] - 回答: 差异化标准因项目而异，对于ARV-102，需要证明LRRK2降解比抑制剂带来更好的结果；对于ARV-806，需要在竞争激烈的KRAS G12D领域展示优于现有疗法的数据；对于ARV-393，目前处于前沿，将通过今年数据展示其差异化，公司已对ARV-102显示出强大信心，计划启动PSP试验并可能推进至注册性试验 [37][38][39][40][41][42][43][44] 问题: 关于ARV-102在ADPD会议的数据预期以及PSP注册性试验的启动标准 [47] - 回答: ADPD会议将展示帕金森病患者的数据，关注安全性、在更高LRRK2基线水平下的表现以及生物标志物故事的重复或强化，PSP的注册性试验启动不依赖于ADPD数据后的额外PSP更新，公司计划上半年启动PSP的1b期试验，年底可能启动注册性试验 [48][49][50][51] 问题: 关于泛KRAS项目在AACR会议的数据展示及对比对象 [54] - 回答: 将在AACR会议上分享与抑制剂对比的数据，展示其通过去除癌蛋白的差异化，包括在KRAS扩增背景下的数据、与KRAS“on”抑制剂的对比、突变数据下的抗肿瘤活性，以及具有完整免疫系统的同基因模型数据 [55][58] 问题: 关于ARV-393与glofitamab联用的剂量调整需求及vepdegestrant在罗氏数据后的合作兴趣 [60] - 回答: 不预期ARV-393与glofitamab联用需要剂量调整，但出于谨慎会进行剂量递增评估，两者毒性不重叠，罗氏数据验证了ER疗法在ER驱动疾病中有效的假设，这应有助于vepdegestrant寻找合作伙伴 [61][62][63] 问题: 关于LRRK2生物标志物数据如何支持PSP治疗假设及PSP患者中LRRK2升高比例 [67] - 回答: 近期出版物显示PSP中存在相同的通路升高和LRRK2升高，在LRRK2升高的患者亚群中可见疾病进展加速约一年，临床评分量表恶化约20-30分，PSP是可以在一年内验证概念的地方 [69][70] 问题: 关于vepdegestrant选择第三方合作伙伴的进展 [71] - 回答: 进展按计划进行，与辉瑞合作良好，目标是在6月初PDUFA日期前达成合作伙伴协议 [72] 问题: 关于ARV-102在ADPD数据中的安全性关注点及剂量选择在帕金森病和PSP间的可外推性 [75][78] - 回答: 安全性是数据读取的重要部分，研究已纳入标准的肺功能监测，剂量选择在帕金森病和PSP间具有相关性，因为两者共享LRRK2在中介内体溶酶体运输通路中的核心作用，目标是实现至少50%的LRRK2降解 [76][77][78] 问题: 关于ARV-393下半年数据分享的预期及信心来源 [83] - 回答: 去年已观察到低于预期暴露水平下的患者反应和良好的BCL6降解，对于具有新作用机制的药物，能看到致命性疾病患者达到完全代谢反应令人备受鼓舞 [84][85] 问题: 关于ARV-027的开发策略及早期疗效信号，以及ARV-806在特定癌种中的早期兴趣迹象 [86] - 回答: ARV-027处于早期阶段，潜在策略包括探索肌肉MRI等替代标志物，或六分钟步行测试等功能性指标，临床前数据显示其能降解疾病根本原因并改善肌肉功能和生存期，ARV-806试验入组速度快于预期，已提交会议摘要，具体癌种开发方向暂不分享 [87][88][89][90][93][97] 问题: 关于泛KRAS项目与ARV-806的共存策略及定位 [105] - 回答: 两者被视为独立项目，ARV-806特异性靶向G12D，泛KRAS旨在靶向所有突变体，泛KRAS降解剂在克服扩增或过表达方面可能具有优势，在胰腺癌等瘤种中覆盖的患者群体可能大于G12D特异性降解剂 [106][107][108] 问题: 关于早期项目未来潜在的合作与权益保留策略 [111] - 回答: 公司拥有多个高质量临床候选药物，对于小型生物技术公司而言负担较多，随着项目推进，未来可能会在适当时候考虑合作以优化资源配置，合作一直是公司过去战略的重要组成部分，未来也将如此，公司会确保制药公司了解管线进展，为未来可能的合作做准备 [112][113][114] 问题: 关于ARV-027的下一次数据切割时间线及健康志愿者研究可降低风险的数据类型 [116] - 回答: 项目刚进入临床，暂不提供首次数据时间指引，健康志愿者研究将进行剂量递增，考察药代动力学，并通过肌肉活检评估雄激素受体降解的药效学，这有助于选择后续试验的剂量范围 [117][118][119] 问题: 关于泛KRAS项目的IND准备时间及当前市场机会看法 [123] - 回答: 尚未提供进入临床的具体时间指引，但数据持续在多个会议上展示，项目进展顺利，认为该领域存在机会，但必须展示差异化，拥有G12D和泛KRAS多个项目以及与其他药物的联用潜力将很重要 [124] 问题: 关于ARV-102在PSP的1b期试验寻求的监管反馈、对PD项目的影响以及试验设计考量 [127] - 回答: 启动1b期试验是典型的监管流程，按计划进行，与FDA就PSP和PD开发计划的对话更多是机会而非风险，PSP试验初期将聚焦于更严重的PSP-RS亚型患者，帕金森病方面正利用现有生物标志物数据库，结合公司已观察到的生物标志物变化，未来可能用于患者选择策略 [128][129][130][131][132][133] 问题: 关于PSP的临床终点考量以及vepdegestrant若无合作安排的备用商业化计划 [136] - 回答: PSP的注册试验金标准是PSP评分量表，早期试验也会探索眼动等潜在替代标志物，若vepdegestrant在PDUFA日期前未达成合作，公司与辉瑞已做好准备应对该情况，但目前进程顺利，此担忧较小 [137][138][139]

公司近期动态 - 公司管理层将于2026年2月24日美国东部时间上午8点通过网络直播回顾2025年第四季度及全年财务业绩并提供公司最新情况 [1] 公司业务与平台 - 公司是一家临床阶段的生物技术公司，致力于改善患有衰弱性和危及生命疾病的患者的生活 [3] - 公司通过其PROTAC蛋白降解剂平台，开创性地开发旨在利用人体天然蛋白质处理系统来选择性、高效地降解和清除致病蛋白质的疗法 [3] 研发管线进展 - 公司目前正在通过临床开发项目推进多种研究性药物 [3] - ARV-102靶向LRRK2，用于治疗神经退行性疾病 [3] - ARV-806靶向KRAS G12D，用于治疗包括胰腺癌和结直肠癌在内的突变癌症 [3] - ARV-393靶向BCL6，用于治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤 [3] - Vepdegestrant靶向雌激素受体，用于治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者 [3] 投资者关系信息 - 网络直播可在公司网站投资者页面的“活动与演示”栏目下访问 [2] - 活动结束后，直播回放将在公司网站提供 [2] - 公司总部位于康涅狄格州纽黑文 [3]

核心观点 - Arvinas公司任命其前首席商务官Randy Teel博士为新任总裁兼首席执行官，此次任命旨在利用其战略领导力推动公司下一阶段的增长和创新，特别是在其差异化的临床管线方面 [1][3] 公司管理层变动 - Randy Teel博士被任命为Arvinas总裁、首席执行官及董事会成员，即刻生效 [1] - 原总裁、首席执行官兼董事会主席John Houston博士退休，但将继续担任董事会成员并与公司签订咨询协议 [2] - Briggs Morrison博士被选举为Arvinas董事会新任主席，即刻生效 [2] 新任CEO的背景与能力 - Randy Teel博士在Arvinas任职多年，自2018年加入，此前担任首席商务官，拥有20年生物制药行业经验 [3] - 他在公司2018年的首次公开募股及向公开临床阶段生物技术公司转型中发挥了关键作用 [3] - 作为首席商务官，其职责涵盖公司战略、业务发展、投资者关系及传播，并领导战略倡议和长期规划 [3] - 董事会认可其在重新聚焦公司差异化临床管线战略方面的作用，及其在整个生物技术行业的战略经验 [3] - 他持有贡萨加大学生物学学士学位和耶鲁大学免疫生物学博士学位 [3] 公司战略与管线重点 - 公司在首个PROTAC降解剂关键试验成功后，正将注意力转向更早期的临床项目 [4] - 公司拥有行业领先的PROTAC平台，持续产生高质量候选药物并推进有潜力成为变革性疗法的项目 [4] - 公司预计在今年晚些时候迎来多个关键里程碑，包括来自LRRK2、BCL6和KRAS G12D降解剂的重要临床数据 [5] 公司业务与平台介绍 - Arvinas是一家临床阶段生物技术公司，专注于基于靶向蛋白降解技术开发新一类药物 [1] - 公司通过其PROTAC蛋白降解剂平台，开发旨在利用人体天然蛋白质处理系统选择性降解致病蛋白的疗法 [6] - 公司目前正在推进多个临床开发项目，包括：针对神经退行性疾病LRRK2的ARV-102、针对复发/难治性非霍奇金淋巴瘤BCL6的ARV-393、针对胰腺癌和结直肠癌等突变癌症KRAS G12D的ARV-806，以及针对局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌雌激素受体的vepdegestrant [6] 前任CEO的成就 - 在John Houston博士领导下，Arvinas取得了多项重大里程碑，包括将多个研究项目推进至临床开发、报告了首个PROTAC降解剂的阳性关键结果，并展示了口服PROTAC的中枢神经系统药效学活性 [4] - 他领导公司完成了2018年的首次公开募股，并通过私募、合作伙伴关系、战略合作及后续融资筹集了超过20亿美元资金 [4]

核心观点 - 辉瑞公司预计其多款关键产品在2026-2030年间失去市场独占权将对收入产生重大负面影响[1] - 公司通过并购、成功的数据读出以及关键项目启动，加强了研发管线，为独占权到期后的可持续增长奠定了基础[1] - 尽管面临近期的收入压力，但由肿瘤学引领、肥胖症、疫苗和罕见病领域投资支持的晚期管线扩张，使公司处于长期可持续增长的有利位置[7] 肿瘤学管线进展 - 辉瑞的肿瘤学管线取得显著进展，多个候选药物进入晚期研发阶段[2] - 关键的晚期肿瘤学候选药物包括：用于ER+/HER2-转移性乳腺癌的小分子PROTAC药物vepdegestrant、用于一线HR+/HER2-转移性乳腺癌的CDK4抑制剂atirmociclib、以及用于转移性非小细胞肺癌的抗体药物偶联物sigvotatug vedotin[2] - 用于治疗BCG初治高危非肌层浸润性膀胱癌的Sasanlimab正在美国和欧盟接受审查[3] - 公司从中国三生制药获得了PF-08634404（一种PD-1/VEGF双靶点抑制剂）在中国以外地区的独家全球开发、制造和商业化权利[3] - 到2030年，辉瑞预计其产品组合中将拥有八种或更多的重磅肿瘤药物[4] - 公司正致力于扩大已获批产品的适应症，包括Padcev、Adcetris、Litfulo、Nurtec、Velsipity和Elrexfio等[5] - 上月，辉瑞的关键药物Padcev与默沙东的Keytruda联合疗法获FDA批准，用于治疗不适合含顺铂化疗的肌层浸润性膀胱癌患者[5] 肥胖症领域布局 - 辉瑞正在加强其在目前由礼来和诺和诺德主导的肥胖症市场的布局[6] - 2025年11月，公司以100亿美元收购Metsera，增加了四个处于临床阶段的创新型肠促胰岛素和胰淀素项目，预计峰值销售额可达数十亿美元[6] - 本月早些时候，辉瑞从中国生物科技公司耀华医药获得了YP05002（一种口服小分子GLP-1受体激动剂）用于治疗肥胖症的独家全球开发权利[6] - 通过Metsera收购、耀华医药交易以及其他包含GIPR拮抗剂候选药物的项目，辉瑞认为其拥有一个强大且多样化的肥胖症产品组合[6] 非肿瘤学领域管线 - 在非肿瘤学领域，一款mRNA流感/COVID联合疫苗以及用于镰状细胞病的osivelotor正处于晚期开发阶段[4] 肿瘤学领域竞争格局 - 辉瑞是最大的癌症药物制造商之一，肿瘤学领域的其他大型参与者包括阿斯利康、默沙东、强生和百时美施贵宝[10] - 对于阿斯利康，肿瘤学销售额目前约占总收入的43%，其肿瘤部门销售额在2025年前九个月增长了16%[10] - 阿斯利康强劲的肿瘤业绩由Tagrisso、Lynparza、Imfinzi、Calquence和Enhertu（与第一三共合作）等药物驱动[10] - 默沙东关键的肿瘤药物是PD-L1抑制剂Keytruda和PARP抑制剂Lynparza（与阿斯利康合作销售）[11] - Keytruda被批准用于多种癌症，其销售额单独占默沙东药品销售额的50%以上，在2025年前九个月录得233亿美元销售额，同比增长8%[11] - 百时美施贵宝关键的癌症药物是PD-L1抑制剂Opdivo，约占其总收入的20%，在2025年前九个月销售额增长8%至75.4亿美元[12] - 强生的肿瘤销售额目前约占总收入的27%，其肿瘤销售额在2025年前九个月按运营基础计算增长了20.6%，达到185.2亿美元[13] - 虽然强生较老的癌症药物（多发性骨髓瘤治疗药物Darzalex和前列腺癌药物Erleada）是其收入增长的关键贡献者，但新药如Carvykti、Tecvayli、Talvey、Rybrevant以及Lazcluze是长期增长的关键[13] 股价表现、估值与预期 - 过去一年，辉瑞股价下跌了7%，而同期行业指数上涨了16.0%[14] - 从估值角度看，相对于行业，辉瑞似乎具有吸引力，且交易价格低于其5年均值[16] - 根据市盈率，公司股票目前的远期市盈率为8.18倍，低于行业的17.40倍和该股5年均值的10.39倍[16] - 过去60天，Zacks对辉瑞2025年每股收益的一致预期从3.07美元上调至3.10美元，而对2026年的预期则从3.15美元下调至3.04美元[18] - 具体季度趋势：第一季度每股收益预期从60天前的0.72美元下调19.44%至当前的0.58美元；第二季度预期从0.62美元上调17.74%至0.73美元；2025财年预期上调0.98%；2026财年预期下调3.49%[19]

公司概况 * 公司为Arvinas，一家专注于蛋白质降解疗法的生物技术公司，被认为是该领域最先进的公司[1] * 公司与辉瑞（Pfizer）就雌激素受体降解剂vepdegestrant达成联合对外授权协议，该药物针对ESR1突变转移性乳腺癌的PDUFA日期为2026年6月5日[1] * 公司目前专注于推进早期阶段的PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）研发管线[1] * 公司首席财务官（CFO）在第三季度末持有非常健康的现金头寸，达7.88亿美元[37] * 公司在第三季度执行了2000万美元的股票回购计划[37] * 公司现金预计足以支撑运营至2028年下半年[37] 核心研发管线与进展 **ARV-102 (LRRK2降解剂)** * **目标与机制**：靶向LRRK2蛋白，用于治疗帕金森病（PD）和进行性核上性麻痹（PSP）[1][3] * **靶点验证**：约15%的家族性帕金森病患者和约1%的特发性帕金森病患者存在LRRK2突变，遗传学证据充分[3] * **作用原理**：通过降解LRRK2蛋白，可消除其所有功能（如激酶活性、支架活性、凋亡信号活性），从而可能解决导致神经退行性疾病的多种病理特征[4][5] * **临床前与临床数据**： * 成功开发出口服生物可利用且能穿透血脑屏障的降解剂（分子量约1000）[7][8] * 在健康志愿者I期研究中，显示剂量比例性药代动力学（PK），药物能进入大脑[8][9] * 在每日20-80毫克剂量范围内，可实现约75%的LRRK2降解[9] * 帕金森病患者脑脊液（CSF）中的LRRK2水平通常是年龄匹配对照组的2-3倍，ARV-102的目标是将其降低约66%-75%[9] * 在健康志愿者中，不仅能降解LRRK2，还能降低神经炎症标志物（GPNMB, IBA1, CD68），而竞争对手Biogen的LRRK2抑制剂在健康志愿者中未能改变这些标志物[13] * **开发计划**： * **PSP**：计划在近期提交IND后，于明年在美国启动Ib期研究，在数十名患者中测量生物标志物并使用PSP评分量表评估临床进展[15] * **PSP**：预计明年晚些时候可能启动更大规模的、可能具有注册质量的II期研究[16][17] * **PD**：公司对帕金森病感兴趣，但具体开发计划将参考Biogen的LRRK2激酶抑制剂（LUMA研究）在明年上半年的数据结果后再行制定[17][18] * **商业化前景**：PSP病程从诊断到死亡约7年，无获批疗法，医疗需求巨大，且作为生物技术公司，其注册研究仅需数百名患者，被认为是“生物技术友好型”开发路径[20] **ARV-393 (BCL6降解剂)** * **目标与机制**：靶向B细胞成熟的主调控因子BCL6，用于治疗B细胞恶性肿瘤，如大B细胞淋巴瘤（LBCL）[1][23] * **开发状态**：已与一家大型制药公司共同主导，进入患者入组的I期研究[23] * **竞争格局与数据**： * 竞争对手在有效剂量范围内显示出70%的缓解率和20%的完全缓解率，这对于LBCL的单药小分子疗法非常有吸引力[24] * Arvinas在剂量递增中已观察到缓解者，包括完全缓解（CR）[24] * **差异化策略**： * **组合疗法**：专注于与双特异性抗体（如glofitamab）联合使用，旨在将药物定位于大B细胞淋巴瘤的二线、三线及以上治疗[24][25] * **快速上市路径**：计划开发单药疗法用于血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL），这是一种约占所有非霍奇金淋巴瘤3%的罕见T细胞恶性肿瘤，一线CHOP疗法后缺乏良好治疗手段[25] * **临床前协同**：已公开数据显示与EZH2抑制剂等具有显著的协同作用，但公司当前重点是与双特异性抗体联合，以打造变革性的非化疗方案[27] **ARV-806 (KRAS G12D降解剂)** * **目标与机制**：靶向KRAS G12D致癌蛋白[1][28] * **临床前优势**： * 与RevMed的抑制剂和Astellas的降解剂相比，临床前效力高出25至40倍，能以更低暴露量实现显著的肿瘤生长抑制甚至消退[29] * Astellas的降解剂因转氨酶升高的剂量限制性毒性，剂量卡在300-600毫克范围，而ARV-806凭借更高效力可能避免此限制[29] * **克服耐药潜力**：研究表明，约30%-40%的泛RAS抑制剂耐药与KRAS过表达/扩增有关[30] * 抑制剂基于占据机制，过表达会导致抑制不足[30] * 降解剂具有催化迭代活性，只要药物存在，就能持续降解新产生的KRAS蛋白，临床前已观察到相关信号[31] * **开发进展**：剂量递增进展非常顺利，预计明年可进行跨研究比较并分享临床数据[29][31] **ARV-027 (polyQ AR降解剂)** * **目标与机制**：靶向具有多聚谷氨酰胺（polyQ）尾突变的雄激素受体（AR），用于治疗脊髓延髓肌萎缩症（SBMA）[32][34] * **战略意义**：标志着公司转向针对更易于生物技术公司独立处理的疾病领域[33] * **疾病与靶点**：SBMA是一种孤儿病，影响数万名患者，病程为从30多岁诊断开始持续衰退至60多岁死亡，病理机制明确为突变polyQ AR蛋白[34][35] * **公司经验**：公司已成功开发并授权给诺华（Novartis）一款AR降解剂，在此领域经验丰富[34] * **药物特性**：所选化合物具有良好的肌肉穿透能力[34] * **开发计划**：计划明年启动健康志愿者研究（单次递增剂量SAD和多次递增剂量MAD），通过活检证明药物能穿透肌肉并降解AR，并将在I期研究中加入SBMA患者以验证作用机制[35][36] 财务与业务发展 * **现金状况**：第三季度末现金为7.88亿美元，即使执行股票回购，现金仍足以支撑公司运营至2028年下半年[37] * **资金来源**：除了现有现金，对外授权vepdegestrant可能带来额外资金[38] * **估值**：分析师认为公司目前交易估值具有吸引力[38] 其他重要信息 * **数据披露计划**： * ARV-393的临床数据预计在2026年的会议上公布[24] * ARV-102在帕金森病患者中的多剂量I期队列结果预计在明年年初报告[14] * ARV-806的临床数据计划在明年分享[31] * **合作伙伴关系**： * 与辉瑞就vepdegestrant合作[1] * 与一家大型制药公司共同主导ARV-393的临床开发[23] * 将一款AR降解剂授权给了诺华[33]

涉及的行业与公司 * 行业：专注于乳腺癌治疗的肿瘤学领域，特别是雌激素受体阳性（ER+）、HER2阴性（HER2-）乳腺癌的靶向治疗[2] * 公司：Olema Oncology (NasdaqGS: OLMA)，一家专注于乳腺癌的肿瘤学公司[2] 核心观点与论据 **1 公司核心资产与管线进展** * 公司主要资产是palazestrant（OP-1250），一种完全雌激素受体拮抗剂和选择性雌激素受体降解剂（SERD）[2] * palazestrant正在进行两项III期试验： * OPERA-01：针对二线及三线患者的单药治疗试验，预计在2025年下半年读出数据[2] * OPERA-02：针对一线患者的联合治疗试验，与标准疗法ribociclib（Kisqali）联用，目前正在入组患者，预计几年后读出数据[2] * 公司第二个项目是KAT6抑制剂OP-3136，正在进行I/II期研究，包括单药以及与fulvestrant和palazestrant的联合治疗，目前正在入组[3] * 公司还在测试新型组合atirmaciclib与palazestrant的联合疗法，预计在2026年春季分享部分数据[52] **2 SERD领域竞争格局与关键试验解读** * **晚期/后线治疗（内分泌耐药）**： * 已获批的口服SERD（如Menarini的Orsurdu）和近期试验（如Arvinas/Pfizer的vepdegestrant、Lilly的Imlunestrant）显示，其疗效主要局限于携带ESR1激活突变的患者亚组，在野生型患者中未见疗效[7][8][9][10][11][12] * 这些药物多为SERM（部分激动剂/拮抗剂）或暴露量/剂量不足，导致无法在野生型患者中起效[9][11] * 罗氏（Roche）的evERA试验（giredestrant联合Everolimus）同样仅在ESR1突变亚组中显示活性（9个月 vs 5.5个月），在野生型中未优于fulvestrant[14] * Olema的palazestrant在II期单药及联合（ribociclib）试验中，在野生型患者中均显示出活性证据，原因在于其更高的暴露量和完全拮抗剂特性[15] * **早期/辅助及一线治疗（内分泌敏感）**： * 罗氏的lidERA辅助试验（giredestrant vs 他莫昔芬或AI）在中期分析中取得阳性结果，证明了在野生型、内分泌敏感患者中的疗效，这增强了投资者对该类药物在此类人群中的信心[4][17] * 罗氏的persevERA一线试验（palbociclib + AI vs palbociclib + giredestrant）预计在2026年第一季度读出数据，其结果（尤其是若为阳性）将对Olema的OPERA-02试验有积极的参考意义[39][40] * 与罗氏试验的主要区别在于，Olema的OPERA-02试验使用的是当前标准CDK4/6抑制剂ribociclib（Kisqali），而罗氏使用的是当时的标准palbociclib（Ibrance）[40] * 公司认为，即使persevERA不成功，OPERA-02仍有合理的成功可能性，因为其II期联合数据看起来更好[41] **3 Palazestrant的关键特性与剂量选择** * palazestrant具有约7天的超长半衰期，与竞争对手（如Sanofi的amcenestrant半衰期6-8小时）形成鲜明对比，这确保了持续的高暴露量[22][47] * 在OPERA-01试验中，通过数据监测委员会（DSMB）基于疗效和耐受性数据的评估，并与FDA达成一致，最终选择了90毫克剂量（而非120毫克）推进全试验，因为两者暴露量几乎完全相同，且90毫克可能耐受性更佳[31][32][34] * 所有后续开发（包括OPERA-02）都将使用90毫克剂量[32][46] * 药物有胶囊和片剂两种剂型，药代动力学（PK）暴露量完全重叠，但片剂的上消化道耐受性似乎更好[46][47][48] **4 市场机会与财务展望** * 在二线及三线治疗中，如果能在野生型内分泌耐药人群中证实疗效（其II期数据显示5.5个月PFS），将可能覆盖整个美国市场，潜在市场规模达50亿美元[36] * OPERA-01试验将独立分析ESR1突变型与野生型患者的终点[36] * 首席财务官（CFO）Shane Kovacs提及，除了关注罗氏的persevERA数据，公司自身的KAT6抑制剂数据预计在2026年年中读出，这将是一个重要的催化剂[50] 其他重要细节 **1 竞争对手药物的局限性分析** * Sanofi的amcenestrant（AMEERA-3和AMEERA-5试验）失败原因包括：极短的半衰期（6-8小时）导致暴露量低；与palbociclib联用时发生药物相互作用，导致两者暴露量均大幅降低，试验设计存在缺陷[21][22] * 罗氏的giredestrant因与palbociclib联用出现心动过缓（bradycardia）问题，被迫将剂量从100毫克降至30毫克（约降低3倍），这可能限制了其疗效[25] * giredestrant的暴露量在竞争对手中仅次于palazestrant，但显著高于AstraZeneca的camizestrant和Lilly的imlunestrant[26] **2 临床试验设计与终点考量** * 辅助治疗试验（如lidERA）与一线治疗试验（如persevERA）的患者均为内分泌敏感型，而晚期后线患者均为内分泌耐药型[27][29] * 内分泌耐药患者可能需要更高剂量的药物才能起效[29] * 历史上，一线CDK4/6抑制剂的批准试验（如MONALEESA-2, PALOMA-2, MONARCH）均是在最终分析时读出，而非中期分析[44] * 辅助试验因患者数量庞大，更有可能在中期分析时读出（如NATALEE）[44] * PFS是persevERA的主要终点，但OS（总生存期）是监管要求，且长期来看是区分疗效的关键（如ribociclib在OS上显示出约1年的优势）[45] **3 未来数据催化剂时间线** * 2025年12月：罗氏lidERA辅助试验的详细数据将在圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布[4] * 2026年第一季度：罗氏persevERA一线试验数据读出[39][50] * 2026年年中：Olema的KAT6抑制剂（OP-3136）单药及联合治疗数据读出[50] * 2026年春季：atirmaciclib与palazestrant联合疗法的部分数据分享[52] * 2025年下半年：Olema的OPERA-01（二/三线）试验数据读出[2][30]

公司近期动态 - 公司首席医疗官 Noah Berkowitz 博士与首席财务官 Andrew Saik 将参加 Piper Sandler 第37届年度医疗保健会议，并进行炉边谈话，时间为12月4日东部时间上午11点 [1] - 此次演讲的音频网络直播将在公司网站的“活动与演示”部分提供 [2] 公司业务与平台 - 公司是一家临床阶段的生物技术公司，专注于通过靶向蛋白降解技术开发新型药物 [3] - 公司的核心技术平台是 PROTAC 蛋白降解剂平台，旨在利用人体天然的蛋白质处理系统，选择性且高效地降解并清除致病蛋白 [3] 研发管线进展 - 公司目前正在推进多个临床开发项目中的研究性药物 [3] - ARV-102 靶向 LRRK2，用于治疗神经退行性疾病 [3] - ARV-393 靶向 BCL6，用于治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤 [3] - ARV-806 靶向 KRAS G12D，用于治疗包括胰腺癌和结直肠癌在内的突变癌症 [3] - Vepdegestrant 靶向雌激素受体，用于治疗局部晚期或转移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者 [3] 公司基本信息 - 公司股票在纳斯达克交易，代码为 ARVN [1][3] - 公司总部位于康涅狄格州纽黑文 [3]

财务数据和关键指标变化 - 截至2025年第三季度末，公司现金、现金等价物及有价证券总额约为7.876亿美元，而截至2024年12月31日为10.4亿美元，现金减少主要由于运营支出及股票回购 [31] - 2025年第三季度总收入为4190万美元，较2024年同期的1.024亿美元减少6050万美元，减少主要由于与诺华（Novartis）的许可协议收入在2024年确认完毕，但本季度确认了来自诺华的2000万美元里程碑付款 [31] - 2025年第三季度一般及行政费用（G&A）为2100万美元，较2024年同期的7580万美元减少5480万美元，减少主要由于终止101 College Street租赁导致4340万美元费用减少、人员及基础设施相关成本减少730万美元、专业费用减少360万美元 [32] - 2025年第三季度非GAAP G&A为1460万美元，2024年同期为6480万美元 [32] - 2025年第三季度研发费用（R&D）为6470万美元，较2024年同期的8690万美元减少2220万美元，减少主要由于VET EG项目支出减少540万美元、LuxDEG项目支出减少470万美元、人员及非项目特定支出减少1510万美元，但KRAS项目支出增加430万美元 [33] - 2025年第三季度非GAAP R&D为5690万美元，上一季度为7320万美元 [33] - 2025年第三季度非GAAP总费用为7150万美元，公司预计费用将继续下降，目标将季度支出率维持在7500万美元以下，以使2026财年非GAAP费用低于3亿美元 [34] 各条业务线数据和关键指标变化 - ARV-102（LRRK2降解剂）在健康志愿者和帕金森病患者中的1期临床试验显示良好耐受性，健康志愿者单剂量高达200毫克、多日剂量高达80毫克均无因不良事件或严重不良事件导致的停药，帕金森病患者单剂量50毫克或200毫克也耐受良好，仅出现轻度治疗相关不良事件 [19] - ARV-102在健康志愿者中，重复每日给药导致外周血单核细胞（PBMCs）中LRRK2减少高达90%，脑脊液（CSF）中减少超过50% [20] - 在帕金森病患者中，单剂量50毫克ARV-102导致PBMCs中LRRK2蛋白中位减少86%，200毫克剂量减少97% [21] - ARV-393（BCL6降解剂）在早期队列中，即使低于预测有效暴露水平，已在B细胞和T细胞淋巴瘤中观察到反应，并显示强大的BCL6降解，安全性支持继续剂量递增 [25] - ARV-806（KRASG12D降解剂）临床前数据显示剂量依赖性抗肿瘤活性，在KRASG12D突变癌症临床前模型中引起消退，体外皮摩尔效力，诱导持久降解（单次给药后超过90%降解持续7天） [27][28] - ARV-806的抗增殖活性比KRAS抑制剂和领先临床阶段降解剂高约25倍 [28] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司与辉瑞（Pfizer）将共同选择第三方进行vepdegestrant的商业化和潜在进一步开发，目标是如果获批则迅速带给患者，vepdegestrant的新药申请（NDA）目前由FDA审查，PDUFA行动日期为2026年6月5日 [15] - 公司董事会授权回购最多1亿美元的流通普通股，截至9月底已以每股7.91美元的平均价格回购约256万股 [34][35] - 公司宣布进一步成本削减，维持现金跑道指引至2028年下半年 [36] - 公司专注于在未满足高需求的领域提供创新和差异化的资产，拥有深度管线，涵盖近期、中期和长期价值创造的多个临床候选药物 [37] - 公司进入增长的关键阶段，临床管线在2025年剩余时间和2026年提供丰富的催化剂，包括神经科学和肿瘤学领域多个研究启动和数据读出 [37] - 公司对早期管线资产拥有完全所有权，但对选择性合作持开放态度，如与诺华就loxagalutamide达成的协议 [111] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司处于数据丰富的时期开端，早期临床项目有多个读出，包括ARV-102的临床数据和ARV-806的临床前数据 [13] - 公司有将有前景的临床前结果转化为临床重要成功的良好记录，平台持续显示其多功能性和前景 [14] - 公司拥有强大的研究引擎和现金至2028年下半年，提供财务和战略灵活性 [15] - 公司预计vepdegestrant如果获批，将成为ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌二线ESR1突变设置中最佳的治疗选择 [16] - 公司对ARV-102的数据设置高标准，加强对其前景的信心 [23] - 公司对ARV-393的早期数据非常满意，支持其新兴和差异化的治疗益处 [26] - 公司对ARV-806的临床前数据充满信心，反映临床研究者的强烈兴趣和高未满足需求 [28] - 公司预计在2026年开始ARV-027和ARV-6723的首次人体研究 [29] 其他重要信息 - 公司在10月的三重会议上分享了ARV-806的临床前数据 [27] - 公司将在12月的ASH会议上展示ARV-393的临床前数据，并在本周的CITC会议上展示ARV-6723的临床前数据 [14][29] - 公司将在2026年的医学会议上分享ARV-102的CSF LRRK2降解数据 [23] - 公司计划在2026年上半年启动ARV-102在PSP患者中的1b期试验 [23] - 公司计划明年启动ARV-393与glofitamab的联合试验 [25] - 公司预计明年分享ARV-806试验的初步临床数据 [28] 问答环节所有的提问和回答 问题: 关于BCL6降解剂项目（ARV-393）的更新数据、差异化点和剂量概况 [47] - 回答: ARV-393每日一次口服给药，差异化体现在联合治疗甚至单药治疗的临床前数据，可在各种模型中实现完全缓解，而竞争对手药物仅显示肿瘤生长抑制，公司专注于单药治疗AITL和与双特异性药物联合治疗DLBCL，已报告在T细胞和B细胞中的单药活性，而竞争对手仅报告B细胞恶性肿瘤反应，这是潜在的差异化点 [48][49][50][51][52] 问题: 关于LRRK2项目（ARV-102）在帕金森病MAD 1期试验中寻找的信号类型以及将PK效应转化为临床益处所需的给药时间 [54] - 回答: 帕金森病1期试验有28天给药，预计主要生成生物标志物数据，但可能收集少量临床疗效数据，已在健康志愿者中证明通路参与，影响内溶酶体运输和神经炎症，帕金森病患者基线LRRK2水平更高，下一步是看降解和通路参与，2026年初更新通路标志物，临床数据需超过28天治疗，正在完成慢性毒性研究，以便在PSP和帕金森病中展示临床益处 [55][56][57][58] 问题: 关于KRASG12D降解剂（ARV-806）是否计划测试在KRAS扩增人群中以克服抑制剂耐药性 [61] - 回答: 临床前研究显示ARV-806在耐药设置中持久抑制KRASG12D扩增，pan-KRAS降解剂在野生型扩增设置中也显示肿瘤生长抑制和消退，1期试验排除曾接受KRAS抑制剂治疗的患者以确保清洁信号，但扩增是抑制剂耐药的主要机制，为未来提供机会，明年可能有更新 [62][63][64][65][66] 问题: 关于ARV-102在SAD数据中的CSF降解以及2026年MAD数据的期望 [73][74][75][76] - 回答: 公司将在完成帕金森病患者MAD后提供LRRK2降解数据，作为2026年的指引 [77][78][79][80] 问题: 关于ARV-806的分子特征是否与GI耐受性和肝酶升高相关，以及806是否避免这些特征 [84] - 回答: ARV-806结合on和off状态，比临床现有机制强25倍，效力更高，预计临床效力更强，较低浓度参与靶点可能避免转氨酶毒性，同时实现超过80%降解 [85][86][87] 问题: 关于PROTAC介导的KRASG12D降解如何补充或区别于与西妥昔单抗等联合策略 [89] - 回答: 临床前评估与抗EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）联合，选择性降解G12D KRAS联合良好，将分享临床前数据，抑制剂与化疗或EGFR抑制剂联合可能导致累积毒性，而806每周一次给药、较低剂量可能更好 benefit-risk profile，计划明年进入联合治疗 [90][91][92][93][94][95] 问题: 关于BCL6资产最令人兴奋的联合伙伴及其在淋巴瘤治疗范式中的潜在位置 [96] - 回答: BCL6可与EZH2抑制剂、BTK抑制剂、BCL2抑制剂、抗CD20药物协同联合，公司聚焦与靶向CD20的双特异性药物联合，因其在DLBCL一线及后线作用显著，联合毒性可能不重叠，计划明年启动与双特异性药物的1期联合试验 [97][98][99][100] 问题: 关于公司BD策略、资源分配方法以及是否优先考虑肿瘤学或CNS [104][105][106][107][108][109] - 回答: 公司重置后聚焦管线，KRASG12D、LRRK2、BCL6处于1期、迈向2期，后续有SBMA和IO项目，提供灵活性，始终对BD开放，部分靶点适合合作，目前管线完全自有，但可选择性合作，公司自成立即涉足神经科学，脑渗透PROTAC在神经退行性疾病有优势，将继续双领域探索 [110][111][116][117] 问题: 关于近8亿美元现金和现金跑道至2028年下半年的意义以及预期完成的研究 [115] - 回答: 未来一两年，vepdegestrant三期试验成本将下降，由早期阶段研究替代，公司押注早期项目，推进所有项目，根据开发进程决定自研或合作，支出已纳入计划 [118][119] 问题: 关于ARV-102生物标志物数据如何转化为临床终点以及支持进入PSP 1b期研究的重点 [120][121] - 回答: PPMI等研究显示GPNMB、IBA1、CD68等标志物预测帕金森病进展，驱动神经炎症和蛋白错误运输，健康志愿者数据中降低这些标志物，帕金森病试验将看LRRK2降解和标志物变化，降解超过75%可支持进入PSP研究，PSP也涉及tau蛋白错误运输，将连续治疗，关联生物标志物与PSPRS等临床措施，可能启动注册质量2期研究 [123][124][125][126][127] 问题: 关于ARV-393是否有额外剂量队列在ASH更新，以及ARV-027是否探索其他CAG重复疾病如亨廷顿病 [129][130][131][132][133][134][135][136][137] - 回答: ARV-393剂量递增尚未达到预测有效范围，但低剂量已见CRs，谨慎报告全靶点参与数据，适时更新，ARV-027降解核和胞质polyQ-AR，挽救肌肉功能，针对SBMA，对亨廷顿病采取双管齐下方法，开发突变亨廷顿蛋白选择性配体，并探索重复扩展疾病 [138][139][140][141][142][143][144] 问题: 关于KRAS联合治疗的时间表以及HPK1项目（ARV-6723）的临床前数据和适应症 [147][148][149] - 回答: KRAS联合治疗可能在扩展队列前启动，取决于临床数据，可能明年开始，ARV-6723临床前显示影响T细胞耗竭和微环境，在低和高免疫原性肿瘤模型中优于抗PD1和HPK1抑制剂，适用于检查点抑制剂耐药设置，将分享更多数据 [149][150][151][152][153][154][155][156][157] 问题: 关于药物相互作用（DDI）的认知以及新降解剂是否会有类似相互作用 [158][159] - 回答: PROTACs与小分子在DDI分析上无区别，每个分子代谢和相互作用独特，无通用答案，需个案评估 [160] 问题: 关于ARV-102在PSP中的开发路径 [120][121]（已回答于上文） - 回答: 同上 [123][124][125][126][127]