研究背景与意义 - 染色体外DNA（ecDNA）通过扩增致癌基因驱动癌症进展 可提升致癌基因拷贝数 增强染色质可及性 协调增强子共扩增 并通过染色体相互作用调控转录[8] - ecDNA通过转运免疫抑制基因阻断T细胞浸润并加速肿瘤生长 存在于绝大多数癌症类型中 与肿瘤患者不良临床预后密切相关[8] 现有研究局限 - 现有ecDNA生物生成理论模型包括双链断裂诱导染色体片段环化 染色体碎裂导致修复过程中DNA重连接 以及双着丝粒染色体桥断裂引发的染色体间易位[8] - 现有模型无法解释特定基因片段向ecDNA的优先整合现象 未能阐明驱动DNA片段环化连接的细胞内酶学机制[8] 核心研究发现 - ecDNA生物发生依赖于YY1介导的DNA环化与Lig3催化的再连接过程 需要Lig3-YY1复合体通过PARylation修饰建立空间限域的细胞内酸性微环境[9] - Lig3 PARylation促进ecDNA生物发生 YY1介导DNA环化作为结构前提条件 ecDNA特异性定位于富含Lig3 PARylation的亚核区域[10] - Lig3-YY1复合物介导PARylation依赖的局部酸性微环境 对Z-DNA形成具有关键调控作用 可能通过促进融合-再连接过程驱动ecDNA生物发生[9][10] 临床价值与应用 - 该研究确立了PARP抑制剂（PARPi）作为癌症治疗中ecDNA靶向策略的特异性药物[9] - 研究通过多层感知器模型 人类癌细胞系的多层次成像策略及临床芯片验证揭示了ecDNA形成机制[9]