文章核心观点 - 文章回顾了1994年关于肥胖（ob）基因的里程碑式研究，该研究首次克隆并报道了小鼠的ob基因及其人类同源基因，证实了ob基因编码一种由脂肪组织分泌的循环信号分子（即后来的瘦素），该分子是调节能量平衡、脂肪储备大小和体重的关键生理基础 [7][9][13] 肥胖问题的公共卫生背景 - 在西方社会，肥胖是最常见的营养相关疾病，超过三成的美国成年人（即超过30%）体重超出理想值20%以上 [7] - 体重增加是重大公共卫生难题，与2型糖尿病、高血压、高血脂及某些癌症密切相关 [7] 肥胖的生理调控理论基础 - 能量平衡（食物摄入与能量消耗）由生理过程调控，这一概念早在1783年就已提出 [12] - 大脑下丘脑腹内侧核（VMH）是重要的饱腹感中心，其受损会导致进食增加和能量消耗减少，从而引发体重增加 [12] - 关于能量平衡的调控信号存在多种理论：脂肪稳态理论认为存在来自脂肪组织的循环信号；糖稳态理论认为血糖是关键信号；另有观点认为体温信号也参与调控 [12] - Hervey的异种共生实验首次证明存在一种参与调控的循环信号，将VMH损伤小鼠与正常小鼠血管连接后，正常鼠的进食量会明显减少 [13] ob基因的发现与特性 - 研究采用定位克隆技术，成功分离出小鼠的肥胖相关基因（ob基因）[7][10] - ob基因编码一条4.5kb的脂肪组织信使RNA，包含一个167个氨基酸的开放读码框 [9] - 该预测的氨基酸序列在人和小鼠之间具有84%的一致性，并具备分泌蛋白的特征 [9] - 在C57BL/6J ob/ob小鼠品系中，发现了一个导致ob基因mRNA表达量升高20倍的无义突变 [9][13] - 在SM/Ckc+[^Dac]ob[^2J]/ob[^2J]品系中，ob RNA的合成则完全缺失 [9][13] - ob基因产物是脂肪组织信号通路的一部分，参与调节体内脂肪储备的大小 [7][9] ob基因产物的功能机制假说 - ob基因很可能编码一种血源性循环信号分子（瘦素），作用于中枢神经系统以调节能量平衡 [7][13] - 该假说与脂肪稳态理论一致：ob信号水平升高（如长期暴饮暴食后）可能直接或间接作用于中枢神经系统，抑制进食或调节能量消耗，从而维持脂肪组织恒定 [13] - ob蛋白可能通过与下丘脑腹内侧核（VMH）相互作用来激活交感神经系统 [13] - ob蛋白可能还具有内分泌、旁分泌和自分泌作用，影响多种组织 [14] - ob基因的受体可能由小鼠的db（diabetes）基因编码 [14] - 脊椎动物中广泛存在ob基因同源物，说明其功能高度保守 [14] 研究意义与未来方向 - ob基因的发现为理解脂肪和体重的生理调控提供了全新切入点，并为肥胖的病理生理机制提供了更深入的解释 [14] - 人类ob同源基因已被克隆，可用于检测相关突变 [14] - 由于ob杂合突变体可能更能耐受饥饿，该基因为食物匮乏人群提供了生存优势的假说提供了线索 [14] - 未来研究需揭示SM/Ckc+[^Dac]ob[^2J]/ob[^2J]品系中ob RNA缺失的分子基础，以及C57BL/6J品系中ob RNA表达上升的分子机制 [13]