文章核心观点 - 司美格鲁肽等GLP-1减重药物需遵循长期治疗方案，不应作为短期“急救针”滥用，否则可能导致疗效不佳、体重反弹及不良反应增加 [2][6] - 肥胖被医学界确立为由过量脂肪引起的慢性疾病，需要像高血压一样进行长期管理，目前尚无根治手段，维持疗效需长期用药 [8][10] - 减重过程中出现平台期是身体的正常生理保护机制，与基础代谢率下降和体重调定点有关，通过综合调整生活方式和坚持用药可以突破 [13][15][16] 司美格鲁肽用药的误区与正确方式 - 存在“跟风式用药”现象，部分使用者将其视为“应急瘦身针”，不规律注射或自行停药，导致体重反弹和不良反应增多 [2] - 药物通过调节食欲和延缓胃排空发挥作用，需维持稳定血药浓度才能达到理想效果，随意中断会打破代谢节奏，可能加重胃肠道反应甚至诱发胰腺炎 [6] - 此类药物属于需数月甚至数年规范化治疗的慢性病管理手段，并非短期解决方案，用药初期需每月监测肝肾功能、血糖，后期每3-6个月评估一次 [6] - 医学专家建议减重不宜片面求快，一个月减重5到8斤为宜，以避免身体机能紊乱和免疫力下降 [6] 坚持长期用药的临床证据 - STEP 5试验显示，持续用药2年配合生活方式干预，司美格鲁肽组体重较基线降低15.2%，且77.1%的患者体重减轻至少5% [7] - SELECT试验表明，肥胖/超重患者连续4年注射司美格鲁肽后，平均减重约10%，且体重减轻持续65周未见反弹，腰围减少7.7厘米 [7] - 达到目标体重后停药是错误的，因为肥胖是慢性病，目前无法彻底治愈，维持疗效需要长期用药，类似于高血压的持续治疗 [7] 肥胖的疾病属性与健康危害 - 医学界已明确肥胖为慢性疾病，76.8%的肥胖患者和94.6%的医生持此观点，世界肥胖联盟、美国医学会等权威机构均推荐将其纳入慢性病管理 [8] - 肥胖会导致多系统损害，引发包括2型糖尿病、心脑血管疾病、脂肪肝、关节炎等多种并发症，并增加抑郁、焦虑等精神健康风险 [11] - 肥胖相关并发症显著推高医疗费用，例如使高血压相关费用增加17.6%，血脂异常增加10.9%，糖尿病增加9.2% [11] - 长期研究显示，肥胖显著增加死亡风险，BMI≥95%的青少年未来冠心病死亡风险增加4.89倍，卒中风险增加2.64倍，全因死亡率增加1.68倍 [11] - 肥胖缩短预期寿命，BMI在40-50 kg/㎡的人群活到70岁的机会仅为50%，而正常BMI人群为80% [12] 减重平台期的成因与机制 - 平台期出现的主要原因是基础代谢率下降，当体重减少约5公斤时，人体会自动下调基础代谢率，使身体进入能量储存模式 [13] - 体重调定点理论指出，人体存在一个“自然调定点”，身体会通过调节代谢和饥饿感将体重维持在该点附近10%-20%的区间，超出后身体会促使体重回归 [13] - 平台期是身体的正常生理保护机制，是热量摄入与消耗达到新平衡的结果，此时燃脂停滞 [15] 突破减重平台期的策略 - 核心在于提升基础代谢率，因其掌控着70%的脂肪分解能力，方法包括改善睡眠、增加肌肉量、优化饮食 [17] - 关键在于下调体重调定点，肥胖患者的调定点可能高达80-90公斤，而正常值可能在60公斤左右，下调过程通常需要半年到一年 [18] - 调整饮食结构：减少精细碳水化合物，增加杂粮、蛋白质和膳食纤维摄入，以增加饱腹感并改善新陈代谢 [20] - 调整运动方式：在原有有氧运动基础上加入力量训练以增加肌肉量，建议每周进行至少150分钟中等强度有氧或75分钟高强度有氧，以及2-3次全身力量训练 [21] - 保证充足睡眠：成年人每晚睡7-9小时最佳，睡眠不足会导致饥饿素水平升高、瘦素水平下降，从而增加食欲和进食量，不利于减重 [23]

全球肥胖问题现状与挑战 - 世界卫生组织数据显示，全球成年肥胖人数已超过8.9亿，占总人口的13% [7] - 过去四十年里，包括中国在内的许多国家和地区，肥胖人群激增，导致心血管等慢性疾病风险上升 [7] - 在食物获取极为容易的当下，控制食欲对体重管理至关重要 [6] 现有减肥策略与药物干预 - 减肥核心策略“少吃多动”执行困难，使得药物干预成为有效选择 [7] - GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）已成为全球焦点，其主要通过抑制食欲帮助减重 [7] - 顶级期刊《柳叶刀》曾发布权威分析，对比七大减肥药的疗效 [17] 前沿科学研究发现 - 《细胞》期刊最新研究在小鼠脑干中发现一群此前未知的特殊神经元，能通过分泌胆囊收缩素（CCK）调控饱腹感 [7] - 这群神经元位于进化上保守的脑干区域，表明人类很可能存在相同机制 [8] - 与传统神经元不同，新发现的神经元能综合感知食物气味、视觉信号、口腔及消化道存在，并整合消化激素信号，是多功能的“全能”饱腹感调节器 [8] 实验验证与机制阐明 - 通过光遗传学技术激活小鼠脑干中缝背核的这群神经元，可使其进食速度变慢、每口摄入减少，并最终停止进食 [10] - GLP-1受体激动剂能激活这群神经元，而促食欲激素则会降低其活性，证明该神经元能整合多种信号动态调控进食 [12] - 该研究为理解饱腹感产生及如何结束一餐提供了全新视角 [12] 未来应用与行业展望 - 基于新发现的神经元机制，未来有望开发出更科学的“管住嘴”类全新减肥疗法 [12] - 该研究为帮助人们避免暴饮暴食、降低肥胖风险提供了新的药物开发路径 [12] - 减重手术领域也在发展，《柳叶刀》子刊揭示特定减重手术可使68%患者术后体重减半 [15]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 预防 老年 2 型糖尿病患者 死亡的长期 体重指数 （BMI） 阈值，目前尚不明确。 近日，上海交通大学医学院附属第六人民医院 包玉倩 教授 、 上海市疾病预防控制中心疾病预防控制信息 所 夏天 主任医师等，在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为 ： Longitudinal body mass index exposure-based threshold to prevent mortality for populations with type 2 diabetes mellitus 的 研究论文。 该研究揭示了基于纵向 体重指数 （BMI） 暴露的预防 2 型糖尿病 患者死亡率的阈值， 在 ≥ 40岁的中国 2 型糖尿病患者中，持续的体重指数 （BMI） ≥ 27 kg/m² 会增加死亡风险，而 BMI 在 18.5-26.9 kg/m² 之间是最理想的。 其次 ，现有的证据主要依赖于单次 BMI 测量，未能捕捉到随时间变化的体重动态变化。这忽略了诸如体重 增加、体重减轻和体重反弹等临床关键模式，可能会导致风险评估出现偏差。 ...

文章核心观点 - 肥胖通过重塑巨噬细胞的核苷酸代谢，导致NLRP3炎症小体过度激活和炎症失控，从而加速2型糖尿病、脂肪肝等慢性疾病进展[3] - 研究发现dNTP水解酶SAMHD1是抑制NLRP3炎症小体激活的关键内在因子，其功能在肥胖状态下因磷酸化修饰而受损[3][14] - 靶向阻断dNTP向线粒体的转运，可以逆转肥胖相关的炎症过度激活，为治疗肥胖相关代谢疾病提供了新的潜在策略[4][16][18] 肥胖与慢性炎症的关联 - 肥胖已成为全球重大公共卫生危机，与2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、心血管疾病、神经退行性疾病及癌症等多种慢性疾病密切相关[3][6] - 肥胖的一个显著特征是持续的低度炎症，这种状态会加剧相关疾病的发展，但其与免疫失调的确切分子机制此前尚不清楚[3][6][7] NLRP3炎症小体的作用机制 - NLRP3炎症小体是免疫系统的重要组件，主要存在于巨噬细胞中，作为细胞内部危险信号的“警报器”[9] - 当被激活时，NLRP3炎症小体会触发促炎细胞因子（如IL-1β）的产生，这些因子在肥胖状态下会破坏胰岛素信号，加剧脂肪和肝脏炎症[9] - 研究比较发现，肥胖者来源的巨噬细胞对NLRP3激活信号反应过度，产生的IL-1β远超正常水平，高脂饮食喂养的小鼠也表现出相同现象[9] 线粒体DNA的核心作用 - 线粒体DNA是炎症的“点火器”，当线粒体受损时，氧化的线粒体DNA会释放到细胞质中，从而激活NLRP3炎症小体[11] - 肥胖者的免疫细胞中线粒体DNA数量明显增加，且新合成的线粒体DNA更容易被氧化，成为氧化线粒体DNA的主要来源[11] - 用药物清除线粒体DNA或抑制其与NLRP3的结合，可以逆转肥胖相关的炎症过度激活现象[12] SAMHD1蛋白的功能与失调 - SAMHD1蛋白是一种高度保守的dNTP水解酶，负责维持细胞内核苷酸平衡，是防止炎症过度激活的关键“刹车”系统[14] - 肥胖会导致SAMHD1发生磷酸化修饰，使其功能受损，表现为肥胖者免疫细胞中SAMHD1磷酸化水平升高，而有功能活性的SAMHD1四聚体形成减少[14] - 敲除小鼠和斑马鱼的SAMHD1基因后，即使在没有肥胖的状态下，动物也表现出NLRP3炎症小体的过度激活和类似的炎症反应[14] 肥胖导致的代谢重编程 - 肥胖改变了免疫细胞的代谢规则，当SAMHD1功能受损后，细胞质中积累的dNTP可通过线粒体核苷酸转运蛋白进入线粒体，绕过了正常的CMPK2依赖的核苷酸补救途径[16] - 这条新路径为线粒体DNA合成提供了大量原料，驱动了不受控制的线粒体DNA合成，进而产生过量的氧化线粒体DNA，最终导致NLRP3炎症小体过度激活[16] - 研究证实，阻断dNTP进入线粒体，可以逆转肥胖相关的炎症过度激活[16] 潜在的治疗策略与临床前景 - 在SAMHD1功能缺失的小鼠模型中，高脂饮食会引发胰岛素抵抗、脂肪肝和肝纤维化等代谢异常，而通过药物阻断dNTP进入线粒体可有效缓解这些症状[18] - 在人类细胞中验证发现，来自肥胖者的免疫细胞同样存在dNTP积累和线粒体DNA合成增加的特点，通过基因编辑技术抑制核苷酸转运蛋白可恢复正常的炎症反应水平[18] - 这意味着靶向该通路的新型疗法可能有效缓解肥胖相关的慢性炎症和代谢疾病，例如开发特异性阻断线粒体dNTP转运的小分子化合物[18]

急性冠脉综合征的定义与概述 - 急性冠脉综合征是一组急性心脏病症状的总称，表现为胸痛、气短、出汗等，包括急性心肌梗死和不稳定型心绞痛 [1] - 该疾病通常由冠状动脉堵塞或痉挛导致心肌供血不足引起 [1] - 了解并控制其危险因素对于预防心脏病发作至关重要 [1] 急性冠脉综合征的危险因素 - 高血压是主要危险因素之一，长期血压升高会损伤血管内壁，加速动脉硬化，增加冠状动脉阻塞风险 [2] - 高血脂，尤其是高胆固醇和高甘油三酯，会导致低密度脂蛋白在血管壁积累形成斑块，引发血管狭窄或堵塞 [2] - 吸烟直接损害血管内壁，加速动脉硬化，其有害物质增加凝血因子，易形成血栓导致冠状动脉堵塞 [2] - 糖尿病患者的长期高血糖会损伤血管内皮，加速动脉硬化，并增加血液粘稠度，易形成血栓 [2] - 肥胖，尤其是腹部肥胖，与高血压、高血脂和糖尿病密切相关，且脂肪组织分泌的激素可能引发炎症反应，促进动脉硬化 [3] - 长期缺乏运动会加剧心脏健康问题，导致肥胖、高血压和糖尿病等问题，增加冠心病风险 [3] - 遗传因素在疾病发生中起作用，有早发性心脏病家族史的个体风险增加 [3] - 长期精神压力会使血压升高，激发体内应激反应，增加心脏病发作风险 [3] - 年龄增长会增加动脉硬化风险，血管弹性减弱，心脏病发生概率上升 [3] 急性冠脉综合征危险因素的控制方法 - 控制血压需定期监测，保持理想血压在120/80 mmHg以下，通过饮食、运动和药物治疗 [4] - 控制血脂需保持良好饮食习惯，增加膳食纤维，减少高脂肪高胆固醇食物，增加富含不饱和脂肪酸的食物，必要时药物治疗 [5] - 戒烟是预防该疾病的最有效方法之一，戒烟后血管健康状况和血液循环可明显改善 [5] - 控制血糖需糖尿病患者定期监测，严格控制饮食，减少高糖高脂肪食物，通过饮食、运动和药物治疗 [5] - 维持健康体重有助于降低心脏病、糖尿病和高血压风险，需合理饮食和适当体育锻炼 [5] - 增加运动如每天快走、跑步、游泳等，可改善心血管健康，增强心脏功能，降低血脂血糖和血压 [5] - 管理压力可通过冥想、深呼吸、瑜伽等放松技巧减轻心理负担，保持积极心态 [5] - 定期体检，特别是心脏健康检查，有助于及早发现潜在健康问题，尤其对于有家族史、吸烟、肥胖、高血压等风险因素的人群 [6]

研究核心发现 - 肥胖会损害肠道损伤后的修复能力，其机制是通过导致脂肪细胞脂肪酸结合蛋白（AFABP）水平升高，进而引发肠道干细胞（ISC）中的铁过载，最终扰乱干细胞分化并阻碍肠道修复 [2][6] - 研究揭示了肥胖与肠道修复之间的具体机制联系，并确定脂肪组织-肠道信号轴是治疗肥胖相关肠道疾病的新靶点 [3][7] 作用机制 - 在肥胖状态下，脂肪因子AFABP分泌量升高，通过与血浆转铁蛋白结合，导致铁在肠道干细胞中积累 [6] - 肠道干细胞中的铁积累会扰乱过氧化物酶体介导的干细胞分化过程，而该过程对肠道损伤修复至关重要 [6] 实验验证 - 在瘦小鼠的脂肪细胞中过表达AFABP，会阻碍肠道干细胞的分化及肠道修复 [6] - 通过减少AFABP含量、给予AFABP抑制剂、铁螯合剂或过氧化物酶体激活剂，能够有效减轻肥胖小鼠的结肠炎症状 [6]

公司（南京医科大学第二附属医院）诊疗能力 - 神经外科团队凭借精准诊疗技术与多学科协作能力，成功救治一名28岁急性脑出血患者[1] - 通过急诊绿色通道对患者进行紧急手术与术后精细化康复管理，使患者脱离生命危险并逐步恢复肢体功能[1] - 针对体重超200斤患者的手术挑战，团队制定个性化手术方案，经过2个多小时手术成功清除颅内血肿并解除脑疝压迫[2] 行业（医疗健康）相关病例分析 - 患者为28岁男性，体重超200斤，在互联网公司工作，发病前有高油高盐饮食（如红烧肉、炸排骨）及饮用冰镇饮料行为[1] - 患者长期不监测血压，日常高油高盐饮食、冬季缺乏运动导致肥胖，叠加冬季低温刺激引发血管剧烈收缩并突发破裂[2] - 患者发病时血压飙升至200/110mmHg，头颅CT显示基底节脑出血量超过50ml并已形成脑疝[1][2] - 肥胖患者（颈部脂肪堆积明显）会增加气管插管难度、术中体位摆放与消毒复杂度，并提高术后感染与压疮风险[2]

脂肪肝与肥胖的关联机制 - 肥胖是导致非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的主要因素，当肝脏脂肪含量超过其重量的5%时即被定义为脂肪肝 [1] - 能量摄入过剩导致多余能量以脂肪形式储存，内脏脂肪通过血液循环进入肝脏，当肝脏代谢能力不足时便引发肝细胞内脂肪沉积 [1] - 脂肪肝与肥胖可形成恶性循环，肝脏脂肪堆积会损害其代谢功能，导致脂肪代谢紊乱，从而使身体更难燃烧多余脂肪，进一步加剧肥胖 [1] 肥胖型脂肪肝的健康危害 - 脂肪肝初期症状不明显，但病情发展可导致脂肪性肝炎，出现乏力、食欲不振、肝区不适等症状，并可能恶化为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌 [2] - 肥胖型脂肪肝常与高血压、高血脂、糖尿病等代谢综合征疾病并发，这些疾病相互影响会显著增加冠心病、脑梗死等心脑血管疾病的发病风险 [2] 通过健康减重改善脂肪肝的策略 - 控制每日总热量摄入，在个人所需热量基础上每日减少300-500千卡，可实现每周减重0.5-1公斤的健康减重速度 [3] - 调整饮食结构，增加蔬菜、水果、全谷物等膳食纤维的摄入以增强饱腹感，同时减少高脂肪、高糖、高盐食物的摄入，并建议采用少食多餐的方式，将每日食物分为5-6餐 [3] - 每周应进行至少150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑、游泳等，每次持续30分钟以上，并结合每周2-3次的力量训练以增加肌肉量，提升基础代谢率 [4] - 保证每日7-8小时的充足睡眠，避免睡眠不足引起的饥饿激素增加和代谢紊乱，同时需戒烟限酒以保护肝脏功能，并管理情绪压力以维持稳定的激素水平 [5] - 若生活方式干预后体重无显著下降或脂肪肝病情严重，应及时寻求专业医生帮助以制定个性化治疗方案 [5]

文章核心观点 - 文章回顾了1994年关于肥胖（ob）基因的里程碑式研究，该研究首次克隆并报道了小鼠的ob基因及其人类同源基因，证实了ob基因编码一种由脂肪组织分泌的循环信号分子（即后来的瘦素），该分子是调节能量平衡、脂肪储备大小和体重的关键生理基础 [7][9][13] 肥胖问题的公共卫生背景 - 在西方社会，肥胖是最常见的营养相关疾病，超过三成的美国成年人（即超过30%）体重超出理想值20%以上 [7] - 体重增加是重大公共卫生难题，与2型糖尿病、高血压、高血脂及某些癌症密切相关 [7] 肥胖的生理调控理论基础 - 能量平衡（食物摄入与能量消耗）由生理过程调控，这一概念早在1783年就已提出 [12] - 大脑下丘脑腹内侧核（VMH）是重要的饱腹感中心，其受损会导致进食增加和能量消耗减少，从而引发体重增加 [12] - 关于能量平衡的调控信号存在多种理论：脂肪稳态理论认为存在来自脂肪组织的循环信号；糖稳态理论认为血糖是关键信号；另有观点认为体温信号也参与调控 [12] - Hervey的异种共生实验首次证明存在一种参与调控的循环信号，将VMH损伤小鼠与正常小鼠血管连接后，正常鼠的进食量会明显减少 [13] ob基因的发现与特性 - 研究采用定位克隆技术，成功分离出小鼠的肥胖相关基因（ob基因）[7][10] - ob基因编码一条4.5kb的脂肪组织信使RNA，包含一个167个氨基酸的开放读码框 [9] - 该预测的氨基酸序列在人和小鼠之间具有84%的一致性，并具备分泌蛋白的特征 [9] - 在C57BL/6J ob/ob小鼠品系中，发现了一个导致ob基因mRNA表达量升高20倍的无义突变 [9][13] - 在SM/Ckc+[^Dac]ob[^2J]/ob[^2J]品系中，ob RNA的合成则完全缺失 [9][13] - ob基因产物是脂肪组织信号通路的一部分，参与调节体内脂肪储备的大小 [7][9] ob基因产物的功能机制假说 - ob基因很可能编码一种血源性循环信号分子（瘦素），作用于中枢神经系统以调节能量平衡 [7][13] - 该假说与脂肪稳态理论一致：ob信号水平升高（如长期暴饮暴食后）可能直接或间接作用于中枢神经系统，抑制进食或调节能量消耗，从而维持脂肪组织恒定 [13] - ob蛋白可能通过与下丘脑腹内侧核（VMH）相互作用来激活交感神经系统 [13] - ob蛋白可能还具有内分泌、旁分泌和自分泌作用，影响多种组织 [14] - ob基因的受体可能由小鼠的db（diabetes）基因编码 [14] - 脊椎动物中广泛存在ob基因同源物，说明其功能高度保守 [14] 研究意义与未来方向 - ob基因的发现为理解脂肪和体重的生理调控提供了全新切入点，并为肥胖的病理生理机制提供了更深入的解释 [14] - 人类ob同源基因已被克隆，可用于检测相关突变 [14] - 由于ob杂合突变体可能更能耐受饥饿，该基因为食物匮乏人群提供了生存优势的假说提供了线索 [14] - 未来研究需揭示SM/Ckc+[^Dac]ob[^2J]/ob[^2J]品系中ob RNA缺失的分子基础，以及C57BL/6J品系中ob RNA表达上升的分子机制 [13]

无糖甜饮料的健康风险研究 - 核心观点：研究表明，长期或频繁饮用无糖甜饮料（含代糖）与多种健康风险增加相关，包括2型糖尿病、肥胖、大脑衰老加速及死亡率上升，因此不能被视为可无限畅饮的健康选择 [1][2][4] 疾病风险关联 - 与几乎不喝（每月少于1次）的人相比，每天至少喝一杯无糖甜饮料的人，患2型糖尿病的风险升高38% [1] - 每周饮用1至6次无糖甜饮料，患2型糖尿病的风险也会上升 [1] - 每天多喝250毫升含人工甜味剂的饮料，肥胖风险增加21%，2型糖尿病风险增加15% [4] - 人工甜味剂摄入量与肥胖和2型糖尿病风险呈线性关联，即饮用越多，风险越高 [4] - 每天饮用人工甜味剂饮料的人群，其死亡率上升，其他慢性疾病风险也会增加 [4] 对大脑及认知的影响 - 一项针对1.2万名健康中老年人的调研发现，每天饮用一罐无糖汽水，与大脑衰老加速1.6年相关 [2] 作用机制分析 - 人工甜味剂的假甜信号可能欺骗大脑，长期摄入会增加对甜食的偏好，影响长期食物选择和饮食质量 [5] - 人工甜味剂可能通过破坏肠道菌群平衡、导致葡萄糖耐受不良和胰岛素敏感性下降等路径，影响能量代谢，长期摄入可能破坏血糖稳态 [5] - 世界卫生组织于2023年5月15日明确提醒，不建议将非糖甜味剂用于体重控制或降低非传染性疾病风险 [3] 特定人群风险提示 - 对于有血栓病史或心血管病史的人群，建议不要大量食用含有木糖醇和赤藓糖醇的糖醇类无糖甜饮料 [6] 健康饮用建议 - 运动可以降低饮用无糖甜饮料带来的风险，但无法完全抵消 [2] - 对于有短期控制热量和升糖需求的人群，人工甜味剂仍是一种选择，但长期来看，不建议依赖其来控制体重或降低疾病风险 [5] - 更健康的选择是白水、无糖的淡茶和咖啡 [6]