疾病背景与市场机会 - 代谢功能障碍相关脂肪性肝病及其进展形式代谢功能障碍相关脂肪性肝炎构成日益严重的公共卫生负担且治疗选择有限[2] - MASH患病率上升在很大程度上归因于脂质代谢失调[2] 候选药物326E的核心发现 - 二烯酸类似物326E通过同时作用于ATP柠檬酸裂合酶和PPARα缓解MASH并在人体临床试验中证实其耐受性和治疗潜力[2] - 326E能显著减少小鼠模型中MASH的肝脏脂质堆积并缓解MASH症状[3] - 326E不仅通过抑制ACLY减少从头脂质生成还作为PPARα的别构调节剂增加肝脏脂肪酸氧化从而发挥对MASH的作用[3] - 由于ACLY抑制脂肪酸氧化产物向脂质积累的再循环受到抑制从而增强了活化PPARα对MASH的功效[3] - 在食蟹猴研究中进一步证实326E对灵长类动物MASH的预防效果[4] 临床开发进展 - 在人类MASH患者中进行的一项随机1b/2a期临床试验结果显示326E耐受性良好并降低了循环系统中的γ-谷氨酰转移酶水平[5] - γ-谷氨酰转移酶是肝胆疾病的关键生物标志物其水平降低与疾病改善有关[5] - 临床前研究到人体临床试验结果表明326E对MASH具有治疗潜力其通过抑制ACLY以及激活PPARα两种独特机制发挥作用[8]