该研究表明，二烯酸类似物 326E 通过同时作用于 ACLY 和 PPARα 缓解 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 （MASH） ，并在人体临床试验中证实了其耐受性和治 疗潜力。 该研究发现，正在针对 高胆固醇血症 开展 2a 期临床试验的二烯酸 ATP 柠檬酸裂合酶 （ACLY） 抑制剂—— 326E ，能显著减少小鼠模型中 MASH 的肝脏脂 质堆积，并缓解 MASH 症状。 撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 代谢功能障碍相关脂肪性肝病 （MASLD） 及其进展形式—— 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 （MASH） ，已成为日益严重的公共卫生负担，且治疗选择有限。 MASH 患病率的上升，在很大程度上归因于 脂质代谢失调 。 2025 年 10 月 22 日，中国科学院上海药物所 李静雅 研究员 、 南发俊 研究员、吉林大学白求恩第一医院 丁艳华 等，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表 了 题为： The enedioic acid analog 326E alleviates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via ...

收购交易概述 - 诺和诺德宣布收购生物制药公司Akero Therapeutics，交易总价最高达52亿美元 [1] - 收购包括每股54美元、总价47亿美元的现金，以及每股6美元、价值5亿美元的不可转让或有价值权 [1] - 该交易已获得Akero董事会一致批准，预计将在2024年底前完成 [1] - 消息公布后，Akero股价在美股盘前大涨近18%，诺和诺德股价则下跌超过1% [1] 被收购公司及核心资产 - Akero是一家临床阶段的生物制药公司，专注于为严重代谢疾病患者研发疗法 [1] - 公司核心资产为药物efruxifermin（EFX），目前正处于后期试验阶段 [1] - efruxifermin旨在治疗由代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）引起的中度至晚期肝纤维化（F2/F3期）和肝硬化（F4期）患者 [1] - MASH由代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）发展而来，特征包括脂肪变性、炎症和肝纤维化，并可进展为肝硬化 [1] 战略意图与协同效应 - 诺和诺德首席执行官认为efruxifermin有望通过逆转肝损伤来改变MASH的治疗现状 [2] - 公司视efruxifermin为一种基石疗法，可能单独使用或与司美格鲁肽（Wegovy）联合使用 [2] - Akero方面认为，诺和诺德在代谢疾病领域的全球领先能力将加速EFX的三期临床项目评估、商业化准备及全球患者可及性 [2] 交易附加条款 - 交易包含或有价值权（CVR），条件是efruxifermin在2031年6月30日前获得美国监管机构的全面批准 [2] - 若上述条件达成，诺和诺德将向Akero股东支付每股6美元 [2]

并购交易核心 - 罗氏宣布以最高35亿美元收购89bio，获得其处于III期临床的全球首创MASH新药Pegozafermin [1] - 交易对价包括每股14.50美元的现金收购，以及最高每股6美元的或有价值权（CVR），CVR支付与Pegozafermin达成特定商业里程碑挂钩 [4][5][6][7] - 若CVR所有条件均满足，将为89bio股东带来最高约10亿美元的额外现金对价 [8] Pegozafermin药物潜力 - Pegozafermin是一款FGF21类似物，用于治疗中重度纤维化（F2/F3期）及肝硬化（F4期）的MASH患者，2030年峰值销售额预测超50亿美元 [1] - 全球MASH药物市场规模预计在2030年达到350亿美元，患者基数庞大，2022年中国和美国患者分别为4000万和2100万，预计2032年将增至5100万和2740万 [1][2] - MASH领域是知名的“研发黑洞”，在研药物超过60项，Pegozafermin作为全球首创药物，面临来自诺和诺德、礼来、辉瑞等公司的竞争 [19][20][21] 罗氏CVRM战略布局 - 此次收购旨在增强罗氏在心血管、肾脏和代谢疾病（CVRM）领域的产品组合，该业务目前营收规模相对较小，核心产品阿替普酶2024年销售额为13.2亿美元 [10][11] - 公司在CVRM领域已布局丰富管线，包括针对狼疮性肾炎的奥妥珠单抗（预计年内获批）、GLP-1R/GIPR双重激动剂CT-388/CT-996、以及高血压RNAi疗法Zilebesiran [14][16] - 罗氏通过多项交易构建CVRM网络，包括以53亿美元引进长效胰淀素类似物Petrelintide和以28亿美元引进Zilebesiran，旨在与礼来替尔泊肽等竞争 [17] 行业竞争与市场动态 - MASH领域首款获批药物为Madrigal的Resmetirom，2025年上半年销售额达3.5亿美元，全年预计超8亿美元，2030年销售峰值预测为55亿美元 [4] - 在降压药领域，诺华的长效降脂药英克司兰（Leqvio）销售额从2021年的1200万美元增至2024年的7.54亿美元，峰值预计达30亿美元，显示长效疗法市场潜力 [19] - 全球AGT siRNA疗法竞争激烈，包括诺华与舶望制药的合作（总额超41亿美元）、Ionis的Tonlamarsen、以及石药集团的SYH2062等 [21][22]

公司动态 - 诺和诺德减肥药Wegovy获美国FDA批准新用途 可用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）[1][3] - 消息推动公司股价一度上涨5% 现已回落至4.08%[1][3] - 此次获批使公司在GLP-1药物市场竞争中针对MASH领域抢占先发优势[1][7] 市场影响 - 公司年初以来市值已蒸发近半 主要由于美国肥胖市场竞争激烈[5][8] - 获批可能帮助扭转公司年初以来的市值颓势[1][6] - 拓展新用途是支撑旗舰产品需求的关键一步 目前销售增长受到仿制药和礼来Zepbound的侵蚀[8] 产品进展 - Wegovy所属GLP-1类药物因显著减重效果催生蓬勃发展市场[7] - 新批准适应症为伴有中度至晚期肝脏纤维化的成人MASH患者提供治疗选择[9] - MASH是严重肝脏疾病 可能引发肝硬化和癌症等更严重疾病[9] 竞争格局 - 此次获批使诺和诺德在对主要竞争对手礼来的竞争中赢得宝贵先发优势[7] - 将适应症从减肥拓展至肝病领域增强产品市场竞争力[5][7] - 分析师认为获批可能改变公司面临的艰难开年势头[6]

GLP-1减肥神药与脂肪肝逆转机制 - GLP-1受体激动剂司美格鲁肽通过显著控制血糖和体重下降成为减肥领域重要药物，同时显示出对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的缓解作用[6] - 肝脏疾病发展过程被描述为"慢性失火"：从脂肪堆积到炎症反应，最终导致纤维化和肝功能破坏[2] 司美格鲁肽作用机制研究 - 临床中介分析显示体重下降介导了69.3%的MASH缓解效应，但对肝纤维化的贡献仅25.1%，表明存在其他独立机制[7] - 蛋白质组分析识别出72种与MASH缓解相关的蛋白质，其中26种与体重下降无关[9][11] - 动物实验证实司美格鲁肽在瘦弱模型中仍能显著降低肝纤维化指标，证明其抗纤维作用独立于减重[10] 关键蛋白与分子机制 - SERPINC1和APOF在健康人中高表达，MASH患者中下降，司美格鲁肽治疗后恢复至近健康水平[10] - ADAMTSL2和ACY1在MASH中升高并与纤维化相关，司美格鲁肽能显著降低其水平[11] - 药物通过调节代谢、炎症和纤维化相关基因表达，实现系统性治疗效果[12] 研究意义与未来方向 - 首次全面展示司美格鲁肽治疗MASH的作用谱，揭示其"多兵种联合作战"机制[14] - 72种蛋白标志物未来可能成为早期识别和治疗监测的动态生物标志物[12] - 目前数据主要来自二期临床试验，完整三期结果尚待揭晓[13]

MASH疾病现状与治疗需求 - 全球约有1亿MASH患者，预计2030年将达3.57亿[2] - MASH是肝硬化、肝癌及肝移植的关键诱因，目前FDA仅批准一款药物Resmetirom[2] - 生活方式干预效果有限，亟需开发新靶点药物[2] 研究核心突破 - 提出挤压红细胞生成人工细胞来源囊泡（ACDV）的新策略，用于RNA药物递送[3][9] - DSPE-PEG-CA修饰赋予ACDV口服肝靶向能力，增强结构稳定性[8][9] - 装载siLIMA1的CA-ACDV显著抑制肝脏LIMA1蛋白表达，改善脂肪变性、炎症及纤维化[9][11] 技术路径与机制 - LIMA1基因在脂毒性肝细胞中上调，其沉默可阻断MASLD相关纤维化进程[5] - 传统RBC-EV存在量产和半衰期限制，ACDV通过电穿孔装载siRNA解决该问题[7][9] - CA-ACDV@siLIMA1通过口服靶向肝脏，减少胶原沉积并逆转肝功能损伤[9][13] 潜在治疗价值 - ACDV技术实现siRNA安全稳定递送，突破口服给药障碍[3][11] - LIMA1 siRNA疗法为MASH提供全新干预靶点[5][11] - 该策略可扩展至其他肝脏疾病治疗[13]

股东大会结果 - 公司于2025年5月22日在巴黎召开联合股东大会，由首席执行官Frédéric Cren主持 [1][2] - 除第33项决议外，所有提交表决的议案均获股东通过，第33项决议因董事会反对而未获批准，该决议涉及为员工储蓄计划增发股份授权 [3] - 股东大会批准了2024年通用注册文件中提出的高管薪酬政策 [4] 投票数据 - 普通决议部分投票率为65.264%，共245名股东参与，代表90,772,892股，总投票数102,984,957票 [5] - 特别决议部分投票率同样为65.264%，参与股东和股份数量与普通决议一致 [5] - 公司总股本为139,151,274股，其中139,083,585股具有投票权 [7] 决议详情 - 普通决议中第1至22项及第37项均以超99%支持率通过，例如第1项决议获得99.98%赞成票 [6][8][9] - 特别决议中第23至32项及第34至36项均获通过，支持率普遍在99.4%以上，例如第23项决议获99.84%赞成 [10][11] - 第33项特别决议被否决，反对票占比90.58% [10] 公司背景 - 公司为临床阶段生物制药企业，专注于开发治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的口服疗法 [12] - 核心产品lanifibranor为泛PPAR激动剂，目前处于NATiV3 III期临床试验阶段 [12] - 公司在巴黎泛欧交易所(IVA)和纳斯达克(IVA)双重上市 [13]

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及MASH研究进展 - 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其进展形式MASH已成为重大公共卫生负担且治疗选择有限 [2] - 基于FGF21的类似物能显著改善MASH但其作用机制此前未明确 [2] FGF21逆转MASH的核心机制 - FGF21通过中枢神经系统（CNS）和肝脏协同作用逆转MASH [3] - FGF21通过不同机制独立降低肝脏甘油三酯和胆固醇水平：作用于CNS谷氨酸能神经元可减少肝脏甘油三酯及逆转纤维化 作用于肝细胞则直接降低肝脏胆固醇 [5][6] - FGF21增强肝脏交感神经活动并抑制肝脏从头脂肪生成（de novo lipogenesis） [7] 研究核心发现 - FGF21可逆转饮食诱导的MASH [8] - FGF21通过CNS信号通路降低肝脏甘油三酯和纤维化程度 [8] - FGF21通过肝细胞信号通路降低肝脏胆固醇水平 [8] 临床意义 - 研究为MASH治疗提供了新药物靶点和机制见解 [10]