整理 | GLP1减重宝典内容团队 ▍GLP-1减肥神药，如何逆转脂肪肝？ 我们所处的时代，虽然物质丰富，但与之相伴的是高热量饮食与久坐生活方式的普遍化，从而引发肥胖、2 型糖尿病（T2D）、代谢综合征等 疾病流行。在这些代谢性疾病背后的"静悄悄杀手"当属代谢功能障碍相关脂肪性肝炎。其进程可比作肝脏内部的"慢性失火"：首先肝细胞内脂 肪大量堆积，随后免疫系统试图扑灭"火势"，却引发持续性炎症；炎症反复灼伤肝脏后逐步引起纤维化，一旦进入肝硬化或甚至肝细胞癌阶 段，肝功能将遭致严重破坏。 GLP‑1 受体激动剂（GLP-1RA）中的司美格鲁肽（semaglutide），凭借对血糖控制与体重下降的显著效应，迅速跻身"减肥神药"行列。临床数 据显示，它在促进 MASH 缓解与重塑肝脏组织学方面具备强大作用。但一个核心问题一直悬而未决：它是仅通过减肥间接作用于肝脏？还是通 过其他独特路径直接改造肝组织？ ▍ 重要研究发布：解析司美格鲁肽作用机制 2025 年 7 月 21 日，《Nature Medicine》在线发表了题为 "Modulation of metabolic, inflammatory and fibr ...

MASH疾病现状与治疗需求 - 全球约有1亿MASH患者，预计2030年将达3.57亿[2] - MASH是肝硬化、肝癌及肝移植的关键诱因，目前FDA仅批准一款药物Resmetirom[2] - 生活方式干预效果有限，亟需开发新靶点药物[2] 研究核心突破 - 提出挤压红细胞生成人工细胞来源囊泡（ACDV）的新策略，用于RNA药物递送[3][9] - DSPE-PEG-CA修饰赋予ACDV口服肝靶向能力，增强结构稳定性[8][9] - 装载siLIMA1的CA-ACDV显著抑制肝脏LIMA1蛋白表达，改善脂肪变性、炎症及纤维化[9][11] 技术路径与机制 - LIMA1基因在脂毒性肝细胞中上调，其沉默可阻断MASLD相关纤维化进程[5] - 传统RBC-EV存在量产和半衰期限制，ACDV通过电穿孔装载siRNA解决该问题[7][9] - CA-ACDV@siLIMA1通过口服靶向肝脏，减少胶原沉积并逆转肝功能损伤[9][13] 潜在治疗价值 - ACDV技术实现siRNA安全稳定递送，突破口服给药障碍[3][11] - LIMA1 siRNA疗法为MASH提供全新干预靶点[5][11] - 该策略可扩展至其他肝脏疾病治疗[13]

股东大会结果 - 公司于2025年5月22日在巴黎召开联合股东大会，由首席执行官Frédéric Cren主持 [1][2] - 除第33项决议外，所有提交表决的议案均获股东通过，第33项决议因董事会反对而未获批准，该决议涉及为员工储蓄计划增发股份授权 [3] - 股东大会批准了2024年通用注册文件中提出的高管薪酬政策 [4] 投票数据 - 普通决议部分投票率为65.264%，共245名股东参与，代表90,772,892股，总投票数102,984,957票 [5] - 特别决议部分投票率同样为65.264%，参与股东和股份数量与普通决议一致 [5] - 公司总股本为139,151,274股，其中139,083,585股具有投票权 [7] 决议详情 - 普通决议中第1至22项及第37项均以超99%支持率通过，例如第1项决议获得99.98%赞成票 [6][8][9] - 特别决议中第23至32项及第34至36项均获通过，支持率普遍在99.4%以上，例如第23项决议获99.84%赞成 [10][11] - 第33项特别决议被否决，反对票占比90.58% [10] 公司背景 - 公司为临床阶段生物制药企业，专注于开发治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的口服疗法 [12] - 核心产品lanifibranor为泛PPAR激动剂，目前处于NATiV3 III期临床试验阶段 [12] - 公司在巴黎泛欧交易所(IVA)和纳斯达克(IVA)双重上市 [13]

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及MASH研究进展 - 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其进展形式MASH已成为重大公共卫生负担且治疗选择有限 [2] - 基于FGF21的类似物能显著改善MASH但其作用机制此前未明确 [2] FGF21逆转MASH的核心机制 - FGF21通过中枢神经系统（CNS）和肝脏协同作用逆转MASH [3] - FGF21通过不同机制独立降低肝脏甘油三酯和胆固醇水平：作用于CNS谷氨酸能神经元可减少肝脏甘油三酯及逆转纤维化 作用于肝细胞则直接降低肝脏胆固醇 [5][6] - FGF21增强肝脏交感神经活动并抑制肝脏从头脂肪生成（de novo lipogenesis） [7] 研究核心发现 - FGF21可逆转饮食诱导的MASH [8] - FGF21通过CNS信号通路降低肝脏甘油三酯和纤维化程度 [8] - FGF21通过肝细胞信号通路降低肝脏胆固醇水平 [8] 临床意义 - 研究为MASH治疗提供了新药物靶点和机制见解 [10]