研究核心观点 - 研究团队构建了首个基于百万级单细胞数据的基因表达噪声图谱，并系统鉴定了控制基因表达噪声的遗传位点（enQTL）[2][3] - 研究发现控制基因表达噪声的遗传位点（enQTL）在很大程度上（89.1%）独立于传统控制表达水平的遗传位点（eQTL），揭示了一套全新的遗传调控机制[3][9] - 基因表达噪声是可遗传的分子性状，其调控异常与自身免疫病等复杂疾病相关，为理解疾病遗传基础提供了全新视角[3][14][17] 基因表达噪声图谱构建 - 研究利用981名健康个体的123万个外周血单细胞转录组数据，建立了标准化的噪声分析流程[7] - 通过引入Gamma分布模型和残差校正算法，成功分离出生物学噪音，构建了包含8种免疫细胞类型的基因表达噪声图谱[7] - 图谱揭示表达噪声随年龄增长而升高，且男性表达噪声显著高于女性[7] - 鉴定出437个高变异基因（HVG），这些基因显著富集在免疫应答和细胞周期相关通路中[7] enQTL鉴定与特征 - 在全基因组范围内鉴定出10770个独立的enQTL，这些enQTL调控6743个相关基因（enGene）[9] - 89.1%的enQTL与传统的eQTL在遗传上互不连锁，且enQTL倾向位于基因组的抑制性染色质区域[9] - 仅3.5%的enQTL是细胞间共有的，绝大多数enQTL呈现细胞特异性，表明噪声调控的复杂性[9] 疾病关联与生物学意义 - 通过共定位分析鉴定出625个与人类疾病和复杂性状相关的enQTL共定位事件[14] - 研究发现MTHFR基因的致病性错义突变rs1801133可能通过染色质交互作用调控CD8细胞中KIAA2013基因的表达噪声[14] - 在系统性红斑狼疮等自身免疫病中，致病风险变异往往导致关键免疫基因的表达噪声降低（即表达过于稳定），提示适度的表达波动对免疫系统保持弹性可能至关重要[17]