行业背景与未满足的临床需求 - 以抑郁症和焦虑症为代表的精神障碍在全球构成日益加重的公共卫生负担，职场人群面临更高的患病风险，对社会生产力与创新能力造成负面影响 [3] - 当前临床一线用药（如SSRI和SNRI）受三大瓶颈制约：应答率不足约30%、起效缓慢最长可达12周、长期副作用负担较高约38% [3] - 自2017年以来美国FDA仅批准了6种抑郁症新药，数量远低于肿瘤领域（不足其6%），凸显该领域亟需机制驱动的新型干预策略 [3] 致幻剂疗法的潜力与挑战 - 以裸盖菇素为代表的致幻剂（精神活性物质）引起学界广泛关注，2017年被FDA认定为重度抑郁症突破性疗法，至今已推动全球200余项临床试验展开 [4] - 尽管其快速、持久的治疗潜力令人期待，但致幻效应带来的主观问题和安全隐患使临床的随机双盲评估受限 [4] - 解析致幻剂的致幻机制是推进其疗法走向更广泛临床应用的关键科学问题 [4] 核心靶点与信号通路的新发现 - 5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）被认为是裸盖菇素等精神活性物质的核心靶点 [4] - 传统观点将其信号通路主要归结为Gq与β-arrestin通路，认为Gq信号过度激活与致幻效应有关，β-arrestin信号与抗抑郁有关 [4] - 部分非致幻化合物仍可过度激活Gq信号，提示5-HT2AR可能存在尚未充分揭示的信号通路 [4] - 最新研究发现，除已知通路外，致幻剂能够显著激活5-HT2AR介导的非经典Gi信号通路，且与非致幻分子在该通路上呈现明确差异 [7] - 体内实验表明，非经典Gi信号在致幻相关行为表型中起关键作用，而Gq通路更主要关联抗抑郁、抗焦虑等治疗性效应，从而为“疗效-致幻分离”机制提供了重要基础 [7] 研究成果与新型先导化合物 - 研究团队通过细胞信号检测、原代神经元细胞信号检测、组学分析与动物行为学等多层级手段，系统比较了三类经典致幻剂（苯乙胺、色胺和麦角碱）及其非致幻分子的药理特征 [7] - 以致幻剂DOI为母体开展理性设计，获得了Gq偏向性的新型先导化合物DOI-NBOMe [7] - 该化合物具备良好血脑屏障透过性，在动物模型中表现出快速、持久的抗抑郁与抗焦虑样效应，同时未见致幻相关行为学表型 [7] - 该研究实现了从药理机制到新型先导化合物分子设计的系统性研究，为开发高效安全的新一代抗抑郁药物提供了新的理论基础与创新路径 [5][9]