涉及的行业或公司 * 公司为基因治疗公司Passage Bio (NasdaqGS: PASG) [1][2] * 行业为生物技术/基因治疗领域 [2] 核心观点和论据 关于竞争项目失败的分析与自身策略 * 竞争项目Elektor（ladazimumab）三期临床试验失败 公司提出三个潜在失败假设 [3][11][12] * 假设一：颗粒蛋白前体水平提升不足 竞争产品将脑脊液颗粒蛋白前体水平从2-3 ng/mL提升至平均4-5 ng/mL 但正常范围为3-8 ng/mL 部分患者水平可能仍偏低（低至3 ng/mL左右）[4][5] 而FTD GRN患者水平约为2 ng/mL 远低于平均水平5 ng/mL [24] * 假设二：作用机制存在内在缺陷 竞争产品通过阻断sortilin来增加细胞外颗粒蛋白前体 但可能抑制了颗粒蛋白前体在溶酶体上的细胞内正向功能 [7][8] AAV基因治疗方法通过产生更多颗粒蛋白前体 不干扰细胞正常过程 [8] * 假设三：患者人群选择不当 竞争试验中病情较重的患者比例被限制在30% [12] 公司决定在其研究的队列三及未来研究中排除病情较重的患者 只纳入病情更早期的患者 [14] * 公司认为Elektor试验的失败仅推翻了通过阻断sortilin提升细胞外颗粒蛋白前体这一特定假说 并未推翻通过AAV等方式提升颗粒蛋白前体水平可能有效的假说 [11] 关于公司FTD GRN项目的进展与优势 * 公司的主要临床项目是针对颗粒蛋白前体基因突变的额颞叶痴呆 [2] * 公司已调整研究人群 专注于更早期患者 只纳入临床痴呆评级量表为1分或0.5分的患者 0.5分相当于阿尔茨海默病中的轻度认知障碍 [14] * 公司目标是使脑脊液颗粒蛋白前体水平达到或超过正常范围上限 在较低剂量下 30天时脑脊液颗粒蛋白前体水平已接近8 ng/mL 且数据表明水平会持续上升至少3-6个月 [22][23] * 公司拥有强大的自然史数据支持 存在两个大型、组织良好、前瞻性的自然史研究 收集了包括CDR、血浆神经丝轻链等相同参数 [32][33] * 在生物标志物方面 公司产品显示出约3%的血浆神经丝轻链增加 接近正常的年龄相关变化率 而目标是减缓神经退行性变 [34][35] 关于监管路径与临床开发计划 * 公司受到FDA罕见病证据原则的鼓励 该原则指出对于患病率低、进展快、针对遗传病因且无可用疗法的疾病 FDA会考虑单臂研究 [21] * 公司计划在明年上半年与FDA进行早期讨论 以了解监管机构对罕见病试验设计的期望 并获取注册路径的指导 [29][39][40] * 公司将在明年上半年进行数据更新 并获取FDA关于注册路径的指导 这被视为重要的潜在催化剂 [39][40] * 公司从UniCare的案例中吸取教训 强调在与FDA讨论前预先设定统计分析计划的重要性 [28][29] 关于制造、财务与其他项目 * 公司与Catalent合作进行生产 已开发出高生产率悬浮制造工艺 一个200升批次可治疗超过1000名患者 衣壳完整率大于70% [43][44] * 公司现金余额可支撑至2027年 每年支出约为3000万美元 [45][46] * 公司大部分资源集中于FTD GRN项目 但由于增量成本较低且存在未满足需求 也向FTD C9患者开放研究 [36][37][38] 其他重要内容 * 公司修改了免疫抑制方案 包括3天静脉注射甲基强的松龙 随后口服强的松 并添加低剂量预防性阿哌沙班 认为该方案非常安全 大出血风险低于1% [30][31] * 疾病进展迅速 从诊断到死亡约8年时间 需要尽早干预 [26][27] * 美国FTD GRN的流行病学估计约为3000至6000名患者 但如果有疗法可用 基因检测率预计会上升 [16][17][18]