文章核心观点 - 斯坦福大学研究团队在《细胞》期刊发表研究，通过多组学分析发现并定义了肌萎缩侧索硬化症（ALS，渐冻症）中一种名为“疾病相关运动神经元”（DM）的特定细胞状态，该状态与运动神经元的选择性易损性和人类ALS的遗传风险相关[3][4][11] 疾病背景与未满足需求 - 肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进展迅速的疾病，大多数患者确诊后仅能存活3-5年，其特征是大脑和脊髓中的运动神经元退化[3] - 首个发现的ALS相关基因是SOD1，其突变导致了约20%的遗传性ALS病例，约占全部ALS病例的2%[3] 研究模型与方法 - 研究使用表达人类SOD1-G93A突变（第93位甘氨酸被丙氨酸取代）的小鼠模型，该模型能重现人类ALS的关键特征[7] - 研究团队对小鼠模型的脊髓运动神经元进行了纵向单核转录组测序（snRNA-seq）、单核染色质可及性测序（snATAC-seq）以及空间转录组学分析，以全面获取其转录组和表观基因组特征[7] 核心发现：疾病相关运动神经元（DM） - 研究发现易感的α-运动神经元表现出数千种分子变化，标志着其向一种特定细胞状态转变，该状态被定义为“疾病相关运动神经元”（DM）[4][8] - 在α-运动神经元中，支配快肌纤维的较大且高频放电的神经元最易发生退化，而γ-运动神经元和内脏运动神经元则相对耐受[7] - 研究鉴定了驱动健康运动神经元向DM状态转变的转录因子网络，例如CREB3和ATF3，这些因子在人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的运动神经元中能够诱导出DM相关的转录程序核心特征[8] 发现的人类相关性及遗传风险链接 - 对来自家族性和散发性ALS患者及对照个体的大规模脊髓单核RNA测序数据分析证实，DM特征在人类α-运动神经元中是保守的[9] - 研究进一步发现，SOD1-G93A小鼠α-运动神经元中染色质可及性差异区域的人类同源基因，富集了与ALS相关的遗传风险变异，从而将这种疾病相关状态与人类遗传风险联系起来[5][9] 研究意义与模型价值 - 研究表明，在SOD1-G93A小鼠模型中观察到的疾病相关调控变化与人类ALS的遗传风险相关，意味着伴随DM状态的调控通路与导致ALS易感性的通路存在重叠[11] - 因此，SOD1小鼠模型可作为研究运动神经元退化基本机制以及开发和测试增强运动神经元韧性治疗方法的强大模型[11]