文章核心观点 - 一项发表于《细胞》杂志的研究阐明胆囊收缩素B受体信号通路在阿尔茨海默病中的作用并成功设计出具有治疗潜力的Gq偏向性激动剂3r1 [3][5][6] - 研究发现靶向CCKBR-Gq信号通路的合成偏向性激动剂对阿尔茨海默病具有治疗潜力通过全新信号轴发挥神经保护作用 [8][9] 研究背景与科学依据 - 胆囊收缩素是大脑中含量最丰富的神经肽之一分布于学习记忆关键脑区并通过CCKBR受体调控大脑功能 [2] - 内嗅皮层中表达的CCKBR在记忆和学习中发挥重要作用其内源性激动剂CCK8s此前被显示能改善老年大鼠空间学习记忆能力 [2][5] 研究核心发现 - 研究团队发现CCKBR的Gs和Gq信号通路对阿尔茨海默病治疗有益病情更严重患者与较低Gq活性相关 [5] - 通过冷冻电镜解析CCKBR与激动剂及不同G蛋白复合物结构揭示选择性G蛋白偏向性的分子机制 [3][5] - 基于结构见解理性开发出偏向Gq的激动剂3r1该激动剂能穿越血脑屏障 [6][9] 临床前研究结果 - 在阿尔茨海默病小鼠模型中Gq偏向性激动剂3r1显著减缓认知衰退改善空间学习和记忆能力 [6] - 3r1促进海马体长时程增强减少Aβ斑块沉积以及Tau蛋白磷酸化 [6] - 机制研究揭示3r1通过激活CCKBR-Gq通路上调ADAM10和PLCB4表达从而发挥神经保护作用 [6][9] 治疗潜力与意义 - 该研究成功揭示一条全新的CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10信号轴发挥着促进神经健康的作用 [6][9] - 研究表明CCKBR是阿尔茨海默病的一种可成药靶点基于结构设计的3r1具有治疗潜力 [8][9]