文章核心观点 - Addex Therapeutics 在《Molecular Psychiatry》期刊上发表了临床前数据 表明其靶向代谢型谷氨酸受体7的负向变构调节剂ADX71743 能够选择性地干扰恐惧记忆的再巩固 为治疗焦虑和恐惧相关障碍提供了一种潜在的变革性方法 [2][3][4] 公司动态与研发进展 - 公司宣布其候选药物ADX71743（一种高选择性mGlu7 NAM）在已确立的恐惧学习和记忆模型中的研究数据发表 [2] - 在研究中 ADX71743 无论是直接注射到外侧杏仁核还是全身给药 均能破坏大鼠的恐惧记忆再巩固 该效果具有条件刺激特异性 需要恐惧记忆被唤起 并在唤起后的特定时间窗口内发生 且显著降低了恐惧的恢复 [4] - 电生理分析为mGlu7靶点参与提供了机制支持 ADX71743调节了对恐惧学习至关重要的丘脑到杏仁核突触的谷氨酸能传递 该化合物在基线条件下增加了自发性兴奋信号 在高刺激条件下则阻止了与记忆形成相关的长时程增强现象 值得注意的是 在人类脑组织中观察到了类似的突触效应 与啮齿动物模型的结果一致 这种跨物种一致性提供了早期的转化验证 [5] - 公司此前建立了业内最大的靶向代谢型谷氨酸受体的变构调节剂化合物库之一 并因此鉴定和优化了多个新型mGlu7 NAM化学系列 这些化合物已被纳入Neurosterix分拆交易中 [6] 药物作用机制与治疗潜力 - 靶向mGlu7的负向变构调节剂可能对治疗焦虑和恐惧相关障碍具有变革性意义 例如创伤后应激障碍 [2] - mGlu7调节可以选择性干扰恐惧记忆的再巩固 即大脑在回忆后重新稳定恐惧记忆的过程 该过程正日益被视为焦虑和创伤相关疾病的一个潜在治疗干预点 [3] - 该研究针对记忆再巩固 提供了一条不同的治疗途径 支持了公司长期以来的信念 即用负向变构调节剂靶向mGlu7是治疗焦虑和恐惧相关障碍的一种差异化机制 [4] - 该研究显示 通过使用作用于mGlu7的药物靶向再巩固过程 可以削弱恐惧记忆 这为一种有时限的药物干预提供了现实路径 结合记忆唤起 可能比持续的症状抑制药物更持久地减少病理性恐惧 [6] - mGlu7是八个mGlu受体家族中表达最广泛的受体之一 被认为在多种中枢神经系统功能中发挥核心作用 如情绪和应激反应、学习、记忆和注意力 由于其多因素作用 mGlu7被认为是治疗多种疾病的潜在靶点 包括创伤后应激障碍、强迫症、焦虑、抑郁、药物滥用和精神分裂症 [7] 公司业务与管线概况 - Addex Therapeutics 是一家临床阶段的生物制药公司 专注于开发用于神经系统疾病的新型小分子变构调节剂组合 [2] - 公司的先导候选药物dipraglurant（mGlu5负向变构调节剂）正在评估中 用于未来在脑损伤恢复方面的开发 包括中风后和创伤性脑损伤恢复 [9] - 公司的合作伙伴Indivior 已选定一个GABAB PAM候选药物用于物质使用障碍的开发 并已成功完成IND支持性研究 [9] - 公司正在推进一个独立的GABAB PAM项目用于治疗慢性咳嗽 [9] - 公司持有一家私人分拆公司Neurosterix LLC 20%的股权 该公司正在推进一系列变构调节剂项目 包括用于精神分裂症、精神病和情绪相关疾病的M4 PAM 以及用于情绪障碍的mGlu7 NAM [9] - 此外 公司还投资了Stalicla 这是一家开创神经发育和神经精神疾病精准医疗方法的瑞士私人公司 [9]