涉及的行业或公司 * 公司为Precision BioSciences (NasdaqCM:DTIL)，专注于基因编辑疗法开发 [1][3][4] * 行业涉及生物技术、基因治疗，特别是针对慢性乙型肝炎（HBV）和杜氏肌营养不良症（DMD）的治疗领域 [4][7][49] 核心观点和论据 **1 公司战略与管线重点** * 公司核心为Arcus基因编辑平台，该平台已从临床前进入临床验证阶段 [4] * 公司目前专注于两个全资拥有的核心项目：PBGENE-HBV（用于慢性乙肝）和PBGENE-DMD（用于杜氏肌营养不良症） [7] * 合作伙伴项目取得进展：EDCURE-506（OTC缺乏症）的首位患者治疗已超过一年半并显示完全应答 [5]；Imugene的Azocell产品已治疗超过100名患者，并与FDA讨论关键路径 [6] **2 PBGENE-HBV (ELIMINATE B试验) 临床数据与进展** * **安全性与耐受性**：试验已进行22次剂量给药，涉及9名患者，未观察到剂量限制性毒性 [24] 不良事件主要为可预测的、与LNP输注相关的反应，且可快速缓解（通常在12小时内）[24][25] 观察到短暂性转氨酶（ALT/AST）升高，但未伴随胆红素变化，不符合Hy定律，未被独立委员会视为剂量限制性 [25][27][28] 安全性在全球各试验点均表现可控 [29] * **抗病毒活性与疗效**：数据显示剂量依赖性的抗病毒活性和应答持久性增强 [30][34] * 队列1（0.2 mg/kg）：所有3名患者均显示S抗原大幅降低，但其中两名患者在每次给药后出现S抗原反弹，表明病毒DNA清除不足 [31][32] * 队列2（0.4 mg/kg）：所有3名患者均显示持久的S抗原下降，反弹减弱但未完全消除 [33] * 队列3（0.8 mg/kg）：患者显示出持续性的S抗原下降，表明可能克服了病毒转录上调，更接近实现功能性治愈的阈值（S抗原<100 IU/mL）[34][36] 患者7的S抗原水平持续下降，患者8和9也显示类似趋势 [34][35] * **活检证据与作用机制验证**：首次公布临床活检数据，证明PBGENE-HBV在人体肝脏中成功编辑病毒DNA [38][40] 在队列2的一名患者（0.4 mg/kg，两次给药后）活检中，观察到28%的病毒DNA发生突变（indel形式），预计大部分编辑结果为病毒DNA消除（临床前数据显示消除约占60%）[40][41] 该患者在活检时点S抗原下降44%，接受第三次给药后下降达67%，表明编辑效果具有累积性 [42] * **下一步计划与监管路径**：计划在2026年完成队列3的给药，目标是达到可以停止核苷类似物（NUCs）并测试治愈的标准 [44][45] 随后将进入Part II剂量扩展阶段，计划招募最多45名患者 [45] 除了功能性治愈（S抗原持续抑制）路径外，FDA指南还提供了另一条路径：即使S抗原可检测，只要HBV DNA持续抑制，也可能获批，这适用于能消除cccDNA的疗法如PBGENE-HBV [47][48] **3 PBGENE-DMD (杜氏肌营养不良症) 项目进展** * **作用机制与优势**：PBGENE-DMD是首个针对大多数DMD患者的基因编辑方法，通过切割肌营养不良蛋白基因内含子，剔除外显子45-55区域，产生功能性蛋白 [50][51] 该方法适用于高达60%的DMD患者群体 [51] 产生的蛋白与贝克尔肌营养不良症患者中存在的功能性蛋白相同，已知低至5%的表达水平即可产生治疗效益 [52][53] * **临床前数据**：在DMD小鼠模型中，单次给药后9个月，在心脏、小腿和股四头肌等组织中，肌营养不良蛋白表达量超过5%的阈值，最高接近25% [54] 蛋白表达带来了肌肉功能输出的显著改善，接近健康小鼠水平 [55][56] * **临床计划**：计划在2025年底提交IND申请，2026年初启动临床研究 [57][58] 临床研究设计为单剂量水平，无剂量递增，计划在2026年招募5-8名可行走患者 [58] 预计需要10-15名患者的数据进行关键性讨论，35-40名患者的数据支持BLA申报，目标在2028年提交BLA [58] **4 财务状况与资金用途** * 公司近期完成7500万美元的公开发行，旨在为运营提供资金，支持项目推进直至2028年 [8][61] 资金将用于支持HBV项目完成II期试验（ELIMINATE B试验，预计招募100-150名患者）以及DMD项目完成关键性试验至BLA提交 [8][61] 公司强调其资本使用效率，以同行三分之一的员工规模和四分之一的运营支出执行项目 [62] 其他重要内容 * **患者人群代表性**：ELIMINATE B试验招募的是现实世界中的乙肝e抗原阴性患者（占慢性乙肝患者群的80%-85%），其基线S抗原水平具有代表性（例如，美国约70%患者低于1000 IU/mL，超90%低于3000 IU/mL）[22][70][71] 试验数据表明疗效与基线S抗原水平无关 [35] * **地理考虑与试验扩展**：HBV试验具有全球性（涉及摩尔多瓦、新西兰、香港、美国等站点），未来计划扩展至英国、法国等地 [68][134][135] Arcus核酸酶靶点经过选择，在不同基因型的乙肝病毒中高度保守，确保了疗法的全球适用性 [137] * **停止NUCs的具体标准**：计划停止NUCs需要至少两次持续的低水平或检测不到的S抗原测量值（间隔约四周），并可辅以其他生物标志物（如HBV RNA、核心相关抗原）来确认cccDNA转录活性已被抑制 [44][137][138] 停止NUCs后，病毒DNA若由残留的cccDNA产生，通常在4-8周内即可在血液中检测到 [141]