文章核心观点 - AI药物研发正从“单点突破”迈向“通用智能”，ODesign作为国际首个通用分子设计世界模型，实现了多类型生物配体的一键式可控设计，标志着关键跨越 [2][4][7] - 该模型解决了当前AI分子设计领域的“模态孤岛”问题，能够统一处理蛋白质、核酸、小分子及金属离子等多种分子形态，将设计效率提升近50倍 [8][12][20] - ODesign的核心创新在于让AI从结构“预测”迈向“创造”，能够根据任意靶标生成任意结合配体，开启了AI驱动的分子创制新纪元 [13][15][32] 技术突破与创新 - ODesign采用全新的结构生成架构，由五个核心模块协同驱动：多层级表征、多尺度条件模块、分子间相互作用模块、三维重建解码器和分子序列生成模块 [16][17][18][19] - 模型通过跨模态共享的生成语言，将不同分子形态统一映射到通用分子生成空间，基于原子间相互作用进行“协同构建”，实现原子精度的分子结构生成 [20][22] - 在刚性与柔性构象下均可精准控制分子交互，实现可编程的生物设计 [22] 性能表现与验证 - 在蛋白、核酸和小分子三大模态的11项分子设计任务中进行系统测试，结果显示全面领先 [23][24] - 蛋白质设计：在MotifBench基准测试上取得比RFDiffusion和RFDiffusion-AA更高的设计成功率，在AME数据集上基于骨架的设计相比RFDiffusion-AA和RFDiffusion2有显著优势 [24][26] - 核酸设计：在60nt的RNA和DNA单体设计任务中实现约60%和20%的RMSD成功率，显著优于基准模型RNAFrameFlow [26][28] - 小分子设计：在6个蛋白靶标上相对主流RFDiffusion-AA提升约4倍的成功率，能针对复杂GPCR受体口袋设计出优质结合模式的小分子 [29][31] 行业影响与应用前景 - 模型设计效率较同类模型提升近50倍，将完整计算设计周期从数天压缩至数小时，意味着药物研发生产力的重塑 [12] - 已推出在线试用系统并向科研机构和产业用户开放，支持各形态分子生成、结构可视化与分析等核心功能，帮助研究人员快速获得高质量分子候选 [32][34] - 通用式生物分子设计是AI赋能药物研发领域的下一个“圣杯”，有望解决约85–90%人类蛋白被视为“不可成药”靶点的系统性瓶颈 [2][8]

技术突破 - 开发名为BindCraft的开源自动化蛋白质从头设计平台 实现功能性结合蛋白的一次性计算设计 无需实验优化或高通量筛选 [2][3] - 通过逆向改造AlphaFold2模型 利用反向传播算法从目标蛋白结构直接生成匹配的全新结合蛋白 颠覆传统耗时数月且成功率不足1%的方法 [2][5] - 采用动态建模同步优化靶点与结合蛋白结构 智能进化迭代优化表面氨基酸 双重过滤机制确保设计可靠性 [5] 性能表现 - 设计成功率高达10%-100% 平均达46.3% 结合强度达纳摩尔级 相当于抗体药物水平 [2][3][5] - 成功靶向细胞表面受体(PD-1/PD-L1/IFNAR2/CD45) 常见过敏原(Bet v1/Der f7/Derf 21) 从头设计蛋白质及多结构域核酸酶(CRISPR-Cas9) [3][7] 应用验证 - 设计桦树花粉过敏原Bet v1结合蛋白 患者血清测试显示阻断50%过敏抗体结合 [7] - 针对尘螨过敏原Der f7和Derf 21设计的结合蛋白 晶体结构证实与设计模型误差仅0.3纳米 [7] - 设计Cas9抑制蛋白精准结合REC1核酸结合域 显著降低HEK293细胞基因编辑活性 [8] - 中和产气荚膜梭菌穿孔毒素CpE 完全消除毒素导致的细胞死亡 效果等同天然抑制剂 [8] - 设计靶向HER2和PD-L1的微型结合蛋白整合至AAV衣壳 实现特异性靶向癌细胞 [8] 行业影响 - 实现"one design-one binder"方法突破 在治疗学 诊断学和生物技术领域具有巨大潜力 [3][9] - 开源技术使普通实验室可设计定制蛋白质 有望重塑药物开发 疾病诊断和治疗领域未来 [9]