技术突破 - 开发名为BindCraft的开源自动化蛋白质从头设计平台 实现功能性结合蛋白的一次性计算设计 无需实验优化或高通量筛选 [2][3] - 通过逆向改造AlphaFold2模型 利用反向传播算法从目标蛋白结构直接生成匹配的全新结合蛋白 颠覆传统耗时数月且成功率不足1%的方法 [2][5] - 采用动态建模同步优化靶点与结合蛋白结构 智能进化迭代优化表面氨基酸 双重过滤机制确保设计可靠性 [5] 性能表现 - 设计成功率高达10%-100% 平均达46.3% 结合强度达纳摩尔级 相当于抗体药物水平 [2][3][5] - 成功靶向细胞表面受体(PD-1/PD-L1/IFNAR2/CD45) 常见过敏原(Bet v1/Der f7/Derf 21) 从头设计蛋白质及多结构域核酸酶(CRISPR-Cas9) [3][7] 应用验证 - 设计桦树花粉过敏原Bet v1结合蛋白 患者血清测试显示阻断50%过敏抗体结合 [7] - 针对尘螨过敏原Der f7和Derf 21设计的结合蛋白 晶体结构证实与设计模型误差仅0.3纳米 [7] - 设计Cas9抑制蛋白精准结合REC1核酸结合域 显著降低HEK293细胞基因编辑活性 [8] - 中和产气荚膜梭菌穿孔毒素CpE 完全消除毒素导致的细胞死亡 效果等同天然抑制剂 [8] - 设计靶向HER2和PD-L1的微型结合蛋白整合至AAV衣壳 实现特异性靶向癌细胞 [8] 行业影响 - 实现"one design-one binder"方法突破 在治疗学 诊断学和生物技术领域具有巨大潜力 [3][9] - 开源技术使普通实验室可设计定制蛋白质 有望重塑药物开发 疾病诊断和治疗领域未来 [9]

研究背景与挑战 - 蛋白质设计领域在2024年迎来高光时刻 蛋白质设计先驱David Baker教授获得诺贝尔化学奖 人工智能技术加持下领域发展突飞猛进 [5] - 编程设计全新环境响应蛋白质仍面临重大挑战 需实现不同结构状态切换 光响应性因瞬时性 非侵入性和可逆调控性成为特别机制 [5] - 天然光响应蛋白质存在持续光照需求 逆向过程耗时长 光响应作用单一 折叠复杂 分子量大 波长固定 热稳定性有限等局限性 [6] - 改造天然光蛋白质存在工程化困难 光感应谱和动力学控制复杂 异源系统表达难度大等问题 [6] - 传统蛋白质设计依赖20种标准氨基酸 这些氨基酸对光照不敏感 需光敏感色素基团并协调发色团激发与构象转换的相互作用 [6] 技术突破与创新 - 研究团队开发整合AI深度学习的蛋白质对接程序 适用于非天然氨基酸 通过密码子扩展技术整合光响应非天然氨基酸AzoF [3][7] - 实现精确设计可逆光响应性蛋白质 包括同源多聚体和异源二聚体等多种对称性特征复合体 [3][7] - 设计方法结合基于物理能量的蛋白质对接与AI深度学习 首次从头设计出结构丰富多样的光响应蛋白质 [12] 性能特征与优势 - 光响应蛋白能在不同光照条件下快速切换复合物状态与单体态 异源二聚体LRD-7亲和力变化达167倍 [8] - 蛋白质单体仅由65个氨基酸构成 分子量小 可作为光控标签工程化靶蛋白 [8] - 具备极强热稳定性 95°C加热恢复后保持原有二级结构 未经优化产量达40 mg/L [8] - 设计出的同源寡聚光响应蛋白可制备光响应性蛋白水凝胶 具备优良固态-液态转化特性 [10] - 光响应异源二聚体可控制受体传递的基因表达信号 [10][14] 研究意义与应用前景 - 研究为光调控蛋白-蛋白相互作用的从头设计提供新方法和思路 [12] - 为从头设计光响应靶标结合蛋白和光响应分子机器奠定坚实基础 [12] - 验证了在生物材料和细胞信号通路方向的广泛应用潜力 [12]

蛋白质设计领域新突破 - 开发了从头设计大环肽的新框架RFpeptides 实现了精确设计与目标蛋白质具有高亲和力的大环肽 [3] - 该研究由诺贝尔奖得主David Baker团队发表在Nature Chemical Biology 标志着蛋白质设计领域的重要进展 [2] 大环肽的 therapeutic potential - 大环肽介于小分子药物和大分子生物制剂之间 能够调控传统治疗手段无法触及的分子靶点 [6] - 生物制剂限于细胞外靶点 小分子难以靶向缺乏深疏水口袋的蛋白质 大环肽可填补这一治疗空白 [6] - 传统肽类药物研发依赖天然产物发现或高通量筛选 存在合成困难 稳定性差 耗时耗资等局限 [6] RFpeptides技术优势 - 扩展RoseTTAFold2和RFdiffusion框架 引入循环相对位置编码 实现基于去噪扩散的大环肽设计流程 [12] - 针对MCL1 MDM2 GABARAP RbtA四种蛋白质测试 均获得中高亲和力结合剂 其中RbtA结合剂Kd<10nM [13] - X射线晶体显示设计的大环肽-靶蛋白复合物结构与计算模型高度吻合 Cα RMSD<1.5Å [14] 人工智能在蛋白质设计的应用 - 生成式AI突破被用于大环结合剂设计 RFdiffusion模型已成功设计蛋白质单体及结合剂 [10] - 现有AI方法因训练数据有限难以直接应用于肽设计 RFpeptides框架克服了这一挑战 [11] - 该技术为快速定制诊断/治疗用大环肽提供系统性框架 具有广泛 therapeutic application [16]