公司及行业概述 - **公司**：Foghorn Therapeutics (FHTX) 专注于染色质调控系统（chromatin regulatory system）和BAF复合体的研究，开发针对癌症基因表达调控的小分子药物[3][4] - **核心平台**：结合生物化学、生物物理功能检测和小分子能力（包括酶抑制剂和蛋白质降解技术），专注于高选择性靶点[5] - **临床阶段**： - 与礼来（Eli Lilly）合作推进SMARCA2抑制剂（FHD-909）的I期临床试验，覆盖SMARCA4突变肿瘤患者（包括非小细胞肺癌等）[6][15] - 其他管线：CBP/EP300降解剂（选择性达1000倍）、ARID1B靶向药物，计划2025-2026年提交IND[44][47][51][56] --- 核心观点与论据 **1 SMARCA2/4靶点与临床开发** - **生物学基础**： - 20%的癌症存在BAF复合体突变，50%与染色质调控蛋白相关[4] - SMARCA2/4合成致死关系明确，但SMARCA2抑制剂需克服与SMARCA4的高序列相似性（ATP结合区90%相同）[10][13] - **临床试验设计**： - I期剂量递增阶段纳入所有SMARCA4突变肿瘤（包括非小细胞肺癌），关键入组标准为SMARCA4功能缺失突变（占突变患者的60-70%）[15][19] - 后续扩展队列聚焦非小细胞肺癌（10%患者携带SMARCA4突变），目标响应率10-20%（对比多西他赛二线治疗的13%）[25][26] - **联合治疗潜力**： - 临床前数据显示与KRAS抑制剂、化疗、PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）协同作用[24][38] - 预计2026年启动联合疗法试验[41] **2 CBP/EP300降解剂进展** - **开发策略**： - CBP降解剂：针对EP300突变肿瘤（如胃癌、膀胱癌）或联合CDK4/6抑制剂（ER+乳腺癌）[44][45] - EP300降解剂：聚焦多发性骨髓瘤（CellCentric双抑制剂已显示70%响应率），但需解决血液学毒性（如血小板减少）[49][50] - **时间表**： - CBP计划2025年提交IND，EP300落后6-9个月[47][51] **3 其他管线与里程碑** - **ARID1B**：合成致死靶点，2025年下半年公布数据[57] - **关键催化剂**： - 2025年底至2026年：SMARCA2抑制剂I期数据、CBP/EP300 IND申报、潜在礼来合作靶点披露[54][56] --- 重要但易忽略的细节 - **患者分层**：SMARCA4突变非小细胞肺癌患者中，30%伴随KRAS突变，预后极差（中位PFS仅数月）[21][22] - **检测可行性**：SMARCA4突变检测已纳入Foundation Medicine等主流基因 panel[27][28] - **安全性差异**：SMARCA2/4双抑制剂因毒性（肌无力、皮疹）被终止，而选择性抑制剂（FHD-909）临床前治疗窗更优[34][36] - **竞争格局**：Prelude Therapeutics的SMARCA2降解剂验证了靶点，但分子设计可能欠佳[29][32] --- 数据引用 - **突变频率**：SMARCA4突变占非小细胞肺癌10%（其中60-70%为功能缺失）[19] - **疗效基准**：多西他赛二线治疗响应率13%（中位PFS 3.7个月），三线治疗响应率<10%[25][26] - **联合治疗**：临床前数据显示KRAS抑制剂+SMARCA2抑制剂协同作用[38]