公司概况与核心业务 * 公司为Foghorn Therapeutics 一家临床阶段肿瘤学公司 专注于染色质生物学领域已超过9年 致力于调控基因表达并开发针对传统上难以成药的靶点的选择性药物[3] * 公司核心平台能够系统性研究大型蛋白质组装体 并在蛋白质降解技术方面具备专长 以解决靶点选择性难题[6][7] * 公司主要项目SMARCA2抑制剂FHD-909与礼来公司合作开发 同时推进包括CBP EP300和ARID在内的自有管线项目[3][4] 与礼来公司的合作细节 * 合作始于2021年12月 交易总额包括3亿美元首付款和8000万美元股权融资 股权价格为每股20美元[9] * 合作涵盖五个靶点 目前仅公开SMARCA2 对该靶点项目 双方处于50/50成本分摊阶段 在美国市场共享50%的经济利益 美国以外市场公司可获得最高达20%的阶梯式销售分成[9] * 合作未包含里程碑付款 公司旨在获得50/50的经济份额 此安排同时适用于SMARCA2抑制剂FHD-909和选择性降解剂[9][10] * 礼来负责FHD-909项目的日常运营 公司预计礼来将在未来六个月内决定是否将第二个未公开靶点推进至临床[10][11] 核心项目FHD-909 (SMARCA2抑制剂) 进展与前景 * FHD-909正处于一期剂量递增研究阶段 针对携带SMARCA4突变的各类癌症 采用合成致死策略 即靶向依赖SMARCA2的SMARCA4突变癌细胞[12] * 研究尚未达到最大耐受剂量 但近期已完成剂量递增 根据药代动力学等参数 公司认为已开始进入治疗窗范围[12][13] * 公司预计礼来将在2026年上半年决定是否推进至剂量扩展研究[13] * 在SMARCA4突变的三线及以后治疗环境中 现有疗法的应答率仅为0-10% 中位无进展生存期仅为1-2个月 公司认为在此环境下 15%以上的应答率和至少约3个月的治疗持续时间可视为成功指标[15][16][17] * 项目的长期目标是进军一线治疗 临床前数据显示其与帕博利珠单抗以及多种KRAS抑制剂具有良好的联合用药潜力[17] * 约30%的SMARCA4突变患者同时伴有KRAS突变 这些患者预后极差 应答率接近0% 是重要的联合用药机会[24][25] 技术平台与差异化优势 * 公司平台能够解决靶点高度同源带来的选择性挑战 例如SMARCA2与SMARCA4在酶结合口袋上近乎100%相同[8] * 公司具备基于两种不同E3连接酶Cereblon和VHL开发降解剂的能力 VHL降解剂通常降解动力学更快、更深 但分子量较大 常需皮下注射 公司已开发出可每周甚至每两周皮下给药一次的长效注射制剂技术[26][27][28] * 针对EP300降解剂项目 公司同时开发了口服的Cereblon降解剂和皮下注射的VHL降解剂 为避免与免疫调节药物竞争Cereblon 在多发性骨髓瘤领域优先开发VHL降解剂[29] 自有管线项目更新 * **CBP降解剂** 针对EP300突变采用合成致死策略 同时在阳性乳腺癌中显示出谱系依赖性 目前正进行非GLP毒理学研究 目标在2026年中提交新药临床试验申请[33] * **EP300降解剂** 旨在克服现有双溴结构域抑制剂的骨髓抑制毒性 目标在2026年底完成IND enabling研究[29][33] * **ARID1B项目** 针对其姐妹蛋白ARID1A突变 ARID1A是癌症中突变频率最高的蛋白之一 公司称其是唯一发现该靶点选择性结合剂和降解剂的机构 目标在2027年底提交新药临床试验申请[34][35] 商业策略与财务状况 * 公司对合作持开放态度 认为小型生物技术公司不适合在大型肿瘤适应症中主导注册性研究 寻求在合适条款下与战略伙伴合作[36] * 截至第三季度末 公司现金余额为1.8亿美元 预计在完全资助909项目进入剂量扩展 礼来第二个靶点项目以及所有自有项目推进至新药临床试验申请阶段的前提下 现金可支撑至2028年初[39] 竞争格局与外部验证 * 竞争对手Prelude Therapeutics已终止其SMARCA2降解剂项目 其VHL降解剂仅达到约80%的蛋白降解水平 未达到有效治疗所需的90%以上持续降解 但其临床数据验证了SMARCA2靶点的概念[18][19] * Cellcentric公司的CBP/EP300双溴结构域抑制剂为EP300靶点提供了临床概念验证 但存在毒性问题[28] * SMARCA4突变检测已纳入Tempus或Foundation Medicine等标准基因检测 panel 在主要研究中心筛查便捷[23]

公司及行业概述 - **公司**：Foghorn Therapeutics (FHTX) 专注于染色质调控系统（chromatin regulatory system）和BAF复合体的研究，开发针对癌症基因表达调控的小分子药物[3][4] - **核心平台**：结合生物化学、生物物理功能检测和小分子能力（包括酶抑制剂和蛋白质降解技术），专注于高选择性靶点[5] - **临床阶段**： - 与礼来（Eli Lilly）合作推进SMARCA2抑制剂（FHD-909）的I期临床试验，覆盖SMARCA4突变肿瘤患者（包括非小细胞肺癌等）[6][15] - 其他管线：CBP/EP300降解剂（选择性达1000倍）、ARID1B靶向药物，计划2025-2026年提交IND[44][47][51][56] --- 核心观点与论据 **1 SMARCA2/4靶点与临床开发** - **生物学基础**： - 20%的癌症存在BAF复合体突变，50%与染色质调控蛋白相关[4] - SMARCA2/4合成致死关系明确，但SMARCA2抑制剂需克服与SMARCA4的高序列相似性（ATP结合区90%相同）[10][13] - **临床试验设计**： - I期剂量递增阶段纳入所有SMARCA4突变肿瘤（包括非小细胞肺癌），关键入组标准为SMARCA4功能缺失突变（占突变患者的60-70%）[15][19] - 后续扩展队列聚焦非小细胞肺癌（10%患者携带SMARCA4突变），目标响应率10-20%（对比多西他赛二线治疗的13%）[25][26] - **联合治疗潜力**： - 临床前数据显示与KRAS抑制剂、化疗、PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）协同作用[24][38] - 预计2026年启动联合疗法试验[41] **2 CBP/EP300降解剂进展** - **开发策略**： - CBP降解剂：针对EP300突变肿瘤（如胃癌、膀胱癌）或联合CDK4/6抑制剂（ER+乳腺癌）[44][45] - EP300降解剂：聚焦多发性骨髓瘤（CellCentric双抑制剂已显示70%响应率），但需解决血液学毒性（如血小板减少）[49][50] - **时间表**： - CBP计划2025年提交IND，EP300落后6-9个月[47][51] **3 其他管线与里程碑** - **ARID1B**：合成致死靶点，2025年下半年公布数据[57] - **关键催化剂**： - 2025年底至2026年：SMARCA2抑制剂I期数据、CBP/EP300 IND申报、潜在礼来合作靶点披露[54][56] --- 重要但易忽略的细节 - **患者分层**：SMARCA4突变非小细胞肺癌患者中，30%伴随KRAS突变，预后极差（中位PFS仅数月）[21][22] - **检测可行性**：SMARCA4突变检测已纳入Foundation Medicine等主流基因 panel[27][28] - **安全性差异**：SMARCA2/4双抑制剂因毒性（肌无力、皮疹）被终止，而选择性抑制剂（FHD-909）临床前治疗窗更优[34][36] - **竞争格局**：Prelude Therapeutics的SMARCA2降解剂验证了靶点，但分子设计可能欠佳[29][32] --- 数据引用 - **突变频率**：SMARCA4突变占非小细胞肺癌10%（其中60-70%为功能缺失）[19] - **疗效基准**：多西他赛二线治疗响应率13%（中位PFS 3.7个月），三线治疗响应率<10%[25][26] - **联合治疗**：临床前数据显示KRAS抑制剂+SMARCA2抑制剂协同作用[38]