文章核心观点 - ORIC Pharmaceuticals公司在2025年EORTC-NCI-AACR国际会议上公布了其核心候选药物ORIC-944的临床前数据 显示该药物作为一款潜在同类最佳的PRC2变构抑制剂 在治疗前列腺癌及其他实体瘤方面展现出克服耐药性的潜力 特别是在与AR抑制剂或KRAS抑制剂联用时能显著增强疗效并延缓疾病复发 [1][2][3] 药物机制与特性 - ORIC-944是一种通过EED亚基发挥作用的强效选择性PRC2变构抑制剂 在临床前研究中展现出同类最佳的药物特性 包括效力、溶解性和药代动力学 其半衰期支持每日一次给药 [4] - 在晚期前列腺癌患者的1b期临床试验中 ORIC-944作为单药显示出潜在同类最佳特性 包括约20小时的临床半衰期、强大的靶点结合以及良好的安全性 [4] - 正在进行的1b期临床试验中 ORIC-944与ERLEADA®（apalutamide）及NUBEQA®（darolutamide）联用治疗前列腺癌 产生了积极的 interim PSA 反应数据 [4] 联合疗法在前列腺癌中的应用 - ORIC-944与AR抑制剂联用可协同抑制肿瘤生长 在体内实验中显著提高生存率并延长对AR抑制剂的反应持续时间 其作用机制是通过限制细胞可塑性和延缓去势敏感性前列腺癌的肿瘤适应性 [5] - ORIC-944与所有测试的AR抑制剂联用均能诱导相似的转录效应 并且与mevrometostat和AR抑制剂联用的转录效应一致 [5] - 在CSPC中 ORIC-944与AR抑制剂联用可增加管腔细胞状态 并通过减少与谱系多样化和细胞可塑性相关的转录因子结合位点的染色质可及性来限制谱系适应性 [5] 联合疗法在KRAS突变肿瘤中的应用 - ORIC-944与KRAS抑制剂联用 在KRAS G12C突变非小细胞肺癌和结直肠癌模型中显著提高疗效和无进展生存期 证明PRC2抑制可以加深和延长反应 防止或延缓对KRAS抑制剂的耐药性 [5] - 在KRAS突变NSCLC和CRC患者的肿瘤中PRC2活性增加 来自CRC体内研究的转录分析表明PRC2抑制可驱动肿瘤细胞分化 [5] - ORIC-944与KRAS抑制剂adagrasib联用 在KRAS突变腺癌和鳞状NSCLC异种移植模型中使100%的肿瘤消退 该组合还防止了adagrasib肿瘤复发并延长了KRAS G12C腺癌NSCLC异种移植模型的无进展生存期 [5] 公司研发管线 - ORIC Pharmaceuticals是一家临床阶段生物制药公司 专注于克服癌症耐药性 其临床阶段候选产品包括ORIC-944和enozertinib [6] - enozertinib是一种脑渗透性抑制剂 选择性靶向EGFR外显子20、HER2外显子20和EGFR非典型突变 正在多个基因定义的癌症中开发 [6]