公司合作与临床开发计划 - Monte Rosa Therapeutics 与强生公司达成供应协议 将评估MRT-2359与ERLEADA® (apalutamide) 联合治疗携带雄激素受体 (AR) 突变的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者 计划中的2期研究预计于2026年第三季度启动 [1] - 根据协议 Monte Rosa将主导并资助该临床试验 强生将提供ERLEADA®作为供应协议的一部分 [2] - 公司计划在2026年第三季度启动一项新的、旨在确认信号的2期研究 评估MRT-2359与阿帕他胺 (apalutamide) 联合治疗AR突变患者 [1] 候选药物MRT-2359的临床数据与机制 - 在一项正在进行的1/2期临床研究中 MRT-2359与AR抑制剂联合治疗在经深度治疗的、携带AR突变的mCRPC患者中显示出令人信服的临床活性 [1] - MRT-2359是一种研究性的、口服生物可利用的、靶向GSPT1的分子胶降解剂 由Monte Rosa发现和开发 [1] - MRT-2359通过选择性降解翻译终止因子GSPT1来破坏翻译过程 治疗降低了包括AR、MYC和Cyclin D1-E2F在内的多种前列腺癌相关癌蛋白的细胞丰度 并在多个mCRPC临床前模型中显示出强大的抗肿瘤活性 [5] - 在经深度治疗的mCRPC患者中 MRT-2359联合恩杂鲁胺 (enzalutamide) 显示出令人鼓舞的早期临床反应信号 [5] - 公司近期公布了正在进行的1/2期临床研究的最新积极数据 该研究评估MRT-2359联合恩杂鲁胺治疗经深度治疗的mCRPC患者 数据于2026年2月26日在2026年ASCO泌尿生殖系统癌症研讨会上公布 [4] 计划中的2期研究设计 - 计划中的2期研究将招募最多25名mCRPC患者 旨在有效评估MRT-2359联合ERLEADA®在AR突变mCRPC患者中的疗效和安全性 [3] - 该研究有潜力扩展到其他患者亚组 包括未接受过新一代AR抑制剂治疗的患者 前提是在AR突变患者群体中确认了活性 [3] - 研究将评估前列腺特异性抗原 (PSA) 反应、RECIST反应、缓解持续时间、无进展生存期 (PFS)、影像学无进展生存期 (rPFS) 以及安全性 [3] 公司背景与平台技术 - Monte Rosa Therapeutics 是一家临床阶段的生物技术公司 致力于为患有严重疾病的患者开发高选择性的分子胶降解剂 (MGD) 药物 [6] - 公司的QuEEN™ 发现引擎结合了AI引导的化学、多样化的化合物库、结构生物学和蛋白质组学 以合理设计具有前所未有的选择性的MGDs [6] - 公司已建立了行业领先的、涵盖自身免疫和炎症性疾病、肿瘤学等领域的first-in-class和only-in-class MGDs管线 其中三个项目已进入临床阶段 [7] - 公司在免疫学、肿瘤学和神经学领域与领先的制药公司持续合作 [7] 对照药物ERLEADA® (apalutamide) 相关信息 - ERLEADA® 是一种由强生研发的AR抑制剂 适用于治疗转移性去势敏感性前列腺癌 (mCSPC) 患者和非转移性去势抵抗性前列腺癌 (nmCRPC) 患者 [1] - 在SPARTAN (nmCRPC) 研究中 接受ERLEADA治疗的患者中有3.7%发生缺血性心血管事件 安慰剂组为2% 在TITAN (mCSPC) 研究中 ERLEADA组为4.4% 安慰剂组为1.5% [8] - 在SPARTAN研究中 ERLEADA组有12%的患者发生骨折 安慰剂组为7% 在TITAN研究中 ERLEADA组为9% 安慰剂组为6% [11] - 在SPARTAN研究中 ERLEADA组有16%的患者发生跌倒 安慰剂组为9% [12] - 在SPARTAN和TITAN研究中 接受ERLEADA治疗的患者有0.4% (5例) 发生癫痫 安慰剂组为0.1% (1例) [13] - 在SPARTAN和TITAN研究中 皮疹不良反应在ERLEADA组发生率为26% 安慰剂组为8% 3级皮疹在ERLEADA组为6% 安慰剂组为0.5% [21] - 在SPARTAN和TITAN研究中 基于每4个月一次的促甲状腺激素评估 接受ERLEADA治疗的患者中有8%报告甲状腺功能减退 安慰剂组为1.5% TSH升高在ERLEADA组发生率为25% 安慰剂组为7% [23] - 在TITAN研究中 白细胞减少在ERLEADA组发生率为27% (0.4%为3-4级) 安慰剂组为19% (0.6%为3-4级) [25] - 在SPARTAN研究中 贫血在ERLEADA组发生率为70% (0.4%为3-4级) 安慰剂组为64% (0.5%为3-4级) 白细胞减少在ERLEADA组为47% (0.3%为3-4级) 安慰剂组为29% (0%为3-4级) 淋巴细胞减少在ERLEADA组为41% (1.8%为3-4级) 安慰剂组为21% (1.6%为3-4级) [25] - 在TITAN研究中 高甘油三酯血症在ERLEADA组发生率为17% (2.5%为3-4级) 安慰剂组为12% (2.3%为3-4级) [25] - 在SPARTAN研究中 高胆固醇血症在ERLEADA组为76% (0.1%为3-4级) 安慰剂组为46% (0%为3-4级) 高血糖症在ERLEADA组为70% (2%为3-4级) 安慰剂组为59% (1.0%为3-4级) 高甘油三酯血症在ERLEADA组为67% (1.6%为3-4级) 安慰剂组为49% (0.8%为3-4级) 高钾血症在ERLEADA组为32% (1.9%为3-4级) 安慰剂组为22% (0.5%为3-4级) [25]

文章核心观点 - ORIC Pharmaceuticals公司在2025年EORTC-NCI-AACR国际会议上公布了其核心候选药物ORIC-944的临床前数据 显示该药物作为一款潜在同类最佳的PRC2变构抑制剂 在治疗前列腺癌及其他实体瘤方面展现出克服耐药性的潜力 特别是在与AR抑制剂或KRAS抑制剂联用时能显著增强疗效并延缓疾病复发 [1][2][3] 药物机制与特性 - ORIC-944是一种通过EED亚基发挥作用的强效选择性PRC2变构抑制剂 在临床前研究中展现出同类最佳的药物特性 包括效力、溶解性和药代动力学 其半衰期支持每日一次给药 [4] - 在晚期前列腺癌患者的1b期临床试验中 ORIC-944作为单药显示出潜在同类最佳特性 包括约20小时的临床半衰期、强大的靶点结合以及良好的安全性 [4] - 正在进行的1b期临床试验中 ORIC-944与ERLEADA®（apalutamide）及NUBEQA®（darolutamide）联用治疗前列腺癌 产生了积极的 interim PSA 反应数据 [4] 联合疗法在前列腺癌中的应用 - ORIC-944与AR抑制剂联用可协同抑制肿瘤生长 在体内实验中显著提高生存率并延长对AR抑制剂的反应持续时间 其作用机制是通过限制细胞可塑性和延缓去势敏感性前列腺癌的肿瘤适应性 [5] - ORIC-944与所有测试的AR抑制剂联用均能诱导相似的转录效应 并且与mevrometostat和AR抑制剂联用的转录效应一致 [5] - 在CSPC中 ORIC-944与AR抑制剂联用可增加管腔细胞状态 并通过减少与谱系多样化和细胞可塑性相关的转录因子结合位点的染色质可及性来限制谱系适应性 [5] 联合疗法在KRAS突变肿瘤中的应用 - ORIC-944与KRAS抑制剂联用 在KRAS G12C突变非小细胞肺癌和结直肠癌模型中显著提高疗效和无进展生存期 证明PRC2抑制可以加深和延长反应 防止或延缓对KRAS抑制剂的耐药性 [5] - 在KRAS突变NSCLC和CRC患者的肿瘤中PRC2活性增加 来自CRC体内研究的转录分析表明PRC2抑制可驱动肿瘤细胞分化 [5] - ORIC-944与KRAS抑制剂adagrasib联用 在KRAS突变腺癌和鳞状NSCLC异种移植模型中使100%的肿瘤消退 该组合还防止了adagrasib肿瘤复发并延长了KRAS G12C腺癌NSCLC异种移植模型的无进展生存期 [5] 公司研发管线 - ORIC Pharmaceuticals是一家临床阶段生物制药公司 专注于克服癌症耐药性 其临床阶段候选产品包括ORIC-944和enozertinib [6] - enozertinib是一种脑渗透性抑制剂 选择性靶向EGFR外显子20、HER2外显子20和EGFR非典型突变 正在多个基因定义的癌症中开发 [6]