涉及的行业或公司 * 公司为 Incyte (纳斯达克代码: INCY) [1] * 行业为生物制药行业 专注于实体瘤治疗领域 [1][2][3] 核心观点和论据 项目一：TGF-βR2/PD-1双特异性抗体 (INCA0890) * **核心机制与优势**：项目采用首创的双特异性抗体 通过“停靠与阻断”机制 仅在表达PD-1的肿瘤浸润淋巴细胞上实现TGF-β信号的高度特异性、强力且完全的抑制 从而避免全身性抑制TGF-β带来的毒性 [23][24][25] * **目标适应症与依据**：重点开发微卫星稳定结直肠癌 该癌种占结直肠癌患者的80%-90% 且对PD-1抑制剂无响应 其肿瘤微环境高度富集TGF-β 是导致免疫耐受的关键机制 [2][3][20][21][63] * **临床数据（单药）**： * **安全性**：在推荐扩展剂量下耐受性良好 900 mg剂量组110名患者中3级治疗相关不良事件发生率极低 仅4.6%患者因不良事件停药 [36][37][39] * **有效性**：在105名重度预处理（中位3线治疗）的MSS结直肠癌患者中 观察到16例响应 客观缓解率为15% 其中包括9例伴有活动性肝转移的患者 这在免疫疗法中前所未有 [42][43][60][89] * **未来计划**：已启动与标准护理化疗FOLFOX和贝伐珠单抗的联合疗法研究 计划在2026年初启动一线MSS结直肠癌的3期注册临床试验 [46][64][68] 项目二：KRAS G12D抑制剂 (INCA0734) * **核心机制与优势**：项目是潜在的同类首个选择性KRAS G12D抑制剂 具有皮摩尔级别的效力和超过80倍的选择性 [47][48] * **目标适应症与依据**：重点开发胰腺导管腺癌 G12D是该患者群中最常见的KRAS突变（约40%）且预后更差 目前尚无获批或处于关键试验的G12D抑制剂 存在加速开发的机遇窗口 [3][4][48][65] * **临床数据（单药）**： * **安全性**：安全性特征可控 未达到最大耐受剂量 最常见不良事件为胃肠道毒性 多数为1-2级 无患者因不良事件停药 [51][52][56] * **有效性**：在54名可评估的胰腺癌患者（多数为三线及以上治疗）中 观察到34%的客观缓解率和86%的疾病控制率 被讨论者评价为“卓越的活性”和“迄今为止在G12D定向药物中看到的最佳单药活性” [55][60][66] * **未来计划**：正在完成与胰腺癌两种主要化疗方案（吉西他滨/白蛋白紫杉醇和改良FOLFIRINOX）的联合用药研究 目标是在2026年启动一线PDAC的注册临床试验 [57][66][68] 开发策略与竞争定位 * **开发框架**：公司遵循明确的四步决策框架 即确认单药活性与安全性、验证应答持久性、联合标准护理、聚焦医疗需求最迫切的领域（一线联合治疗）[5][6][59] * **竞争定位**： * **TGF双抗**：在MSS结直肠癌中显示出前所未有的单药活性（历史试验缓解率为0%-2%）尤其对肝转移患者有效 具备最佳潜力 [89][90] * **KRAS G12D**：相较于竞争对手的泛KRAS抑制剂 公司强调其G12D特异性可能带来更好的疗效/安全性平衡 且有能力与所有主要化疗方案（包括FOLFIRINOX）联合 覆盖更广患者群 [85][86][102][131] 其他重要内容 * **内部协同**：公司已启动TGF双抗与KRAS G12D抑制剂在同时携带G12D突变的MSS结直肠癌患者中的联合用药探索 这是公司独有的机会 [122] * **生物标志物**：对于TGF双抗 正在探索TGF基因特征和PD-L1表达（>1% CPS与反应相关）等作为潜在的反应预测标志物 但当前开发策略不基于生物标志物选择患者 [94][95] * **剂量选择依据**：TGF双抗选择900 mg剂量主要基于其药代动力学特征（克服了抗药物抗体的影响）且疗效与更高剂量无差异 KRAS G12D抑制剂选择1200 mg剂量基于其能持续覆盖IC95且ctDNA下降更深更快 [41][53][106][124]