文章核心观点 - Kazia Therapeutics公司宣布其临床前及转化数据支持其新型候选药物NDL2的开发，NDL2是一种潜在的首创核PD-L1蛋白降解剂，旨在解决当前PD-1/PD-L1抗体疗法无法触及的、由核PD-L1驱动的免疫疗法耐药和转移进展机制 [1][3][5] 药物NDL2的科学机制与差异化 - NDL2是一种潜在的首创核PD-L1蛋白降解剂，靶向一种新发现的、表观遗传调控的细胞内PD-L1亚型，该亚型驱动免疫逃逸、转移和对检查点抑制剂的耐药 [1][3] - 与阻断细胞外信号的PD-1/PD-L1抗体不同，NDL2旨在靶向与侵袭性、治疗耐药的间充质和干细胞样癌症表型相关的核PD-L1蛋白，实现了清晰的机制差异化 [3] - 核PD-L1被确认为一种具有转录活性的调节因子，可促进上皮间质转化、癌症干细胞样表型、转移扩散以及免疫耗竭和逃逸，并且富集于对免疫疗法耐药的肿瘤细胞、转移灶和循环肿瘤细胞中 [5] 临床前疗效数据 - 在三阴性乳腺癌临床前模型中，NDL2单药治疗使原发肿瘤体积减少49%，与抗PD-1疗法联用则减少73%，并且在联合治疗中将肺转移灶减少50% [4] - NDL2治疗在临床前模型中驱动肿瘤向侵袭性较低的状态转变和更活跃的抗肿瘤免疫反应，具体表现为：抑制侵袭性间充质表型和转移相关基因程序；减少致癌的PI3K/AKT和MAPK信号通路；增加肿瘤内CD8+细胞毒性T细胞浸润和颗粒酶B表达；降低T细胞耗竭标志物如TIM-3和LAG-3 [8] - 与抗PD-1疗法联用，这些效应转化为临床前模型中转移负荷的显著减少 [9] 转化研究与生物标志物 - 使用先进的表观遗传数字病理学和液体活检平台，研究人员证明核PD-L1在三阴性乳腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌和结直肠癌等耐药和转移性肿瘤中特异性富集 [6] - 在循环肿瘤细胞中可以可靠地量化核PD-L1与细胞质PD-L1不同的翻译后修饰状态，纵向液体活检分析显示，核PD-L1的减少先于影像学肿瘤反应，支持其作为治疗获益早期预测性生物标志物的潜力 [7] 开发策略与行业背景 - 靶向蛋白降解已成为肿瘤学中具有重要战略意义的创新领域，大型制药公司日益优先考虑基于降解剂的方法来解决治疗耐药和传统方式难以触及的细胞内靶点，行业愿意在临床概念验证之前就对降解剂技术进行重大投资 [10] - NDL2将创新方法（蛋白降解）与肿瘤学中临床验证最充分的靶点之一（PD-L1）相结合，通过选择性降解与耐药相关的核PD-L1形式，将新颖且差异化的机制应用于成熟的生物学通路，这为未来的战略合作和长期价值创造提供了有利条件 [11] - NDL2是一种双环肽类降解剂，结合了生物制剂的选择性与小分子的组织渗透性、可制造性和药代动力学优势，其未来开发得到可扩展的合成制造、良好的稳定性与药代动力学特征以及迄今为止未观察到脱靶核效应的支持 [12] 临床开发计划与展望 - 初步临床开发预计将优先针对免疫疗法难治性实体瘤，例如三阴性乳腺癌和黑色素瘤，并可能扩展到更大的PD-1/PD-L1治疗人群，如肺癌和结直肠癌 [13] - 公司及其合作者正在推进新药临床试验申请所需的研究，目标是在2027年启动首次人体临床试验，具体需经监管审查 [14] - 公司计划在2026年第二季度的一次肿瘤学科学会议上展示部分数据，并将在2026年第一季度的下一次公司演示更新中提供更多临床前和转化研究见解 [14][15] 公司管理层观点 - 公司首席执行官表示，近期对临床前蛋白降解剂项目的高调收购凸显了行业对该模式的战略价值，NDL2的差异化在于将蛋白降解应用于PD-L1这一经过充分临床验证的靶点，同时解决现有疗法无法触及的耐药机制，这为跨肿瘤类型和治疗场景提供了广泛的战略合作机会 [16]