涉及的行业或公司 * 公司为Precision BioSciences (NasdaqCM:DTIL)，专注于基因编辑疗法开发 [1][3][4] * 行业涉及生物技术、基因治疗，特别是针对慢性乙型肝炎（HBV）和杜氏肌营养不良症（DMD）的治疗领域 [4][7][49] 核心观点和论据 **1 公司战略与管线重点** * 公司核心为Arcus基因编辑平台，该平台已从临床前进入临床验证阶段 [4] * 公司目前专注于两个全资拥有的核心项目：PBGENE-HBV（用于慢性乙肝）和PBGENE-DMD（用于杜氏肌营养不良症） [7] * 合作伙伴项目取得进展：EDCURE-506（OTC缺乏症）的首位患者治疗已超过一年半并显示完全应答 [5]；Imugene的Azocell产品已治疗超过100名患者，并与FDA讨论关键路径 [6] **2 PBGENE-HBV (ELIMINATE B试验) 临床数据与进展** * **安全性与耐受性**：试验已进行22次剂量给药，涉及9名患者，未观察到剂量限制性毒性 [24] 不良事件主要为可预测的、与LNP输注相关的反应，且可快速缓解（通常在12小时内）[24][25] 观察到短暂性转氨酶（ALT/AST）升高，但未伴随胆红素变化，不符合Hy定律，未被独立委员会视为剂量限制性 [25][27][28] 安全性在全球各试验点均表现可控 [29] * **抗病毒活性与疗效**：数据显示剂量依赖性的抗病毒活性和应答持久性增强 [30][34] * 队列1（0.2 mg/kg）：所有3名患者均显示S抗原大幅降低，但其中两名患者在每次给药后出现S抗原反弹，表明病毒DNA清除不足 [31][32] * 队列2（0.4 mg/kg）：所有3名患者均显示持久的S抗原下降，反弹减弱但未完全消除 [33] * 队列3（0.8 mg/kg）：患者显示出持续性的S抗原下降，表明可能克服了病毒转录上调，更接近实现功能性治愈的阈值（S抗原<100 IU/mL）[34][36] 患者7的S抗原水平持续下降，患者8和9也显示类似趋势 [34][35] * **活检证据与作用机制验证**：首次公布临床活检数据，证明PBGENE-HBV在人体肝脏中成功编辑病毒DNA [38][40] 在队列2的一名患者（0.4 mg/kg，两次给药后）活检中，观察到28%的病毒DNA发生突变（indel形式），预计大部分编辑结果为病毒DNA消除（临床前数据显示消除约占60%）[40][41] 该患者在活检时点S抗原下降44%，接受第三次给药后下降达67%，表明编辑效果具有累积性 [42] * **下一步计划与监管路径**：计划在2026年完成队列3的给药，目标是达到可以停止核苷类似物（NUCs）并测试治愈的标准 [44][45] 随后将进入Part II剂量扩展阶段，计划招募最多45名患者 [45] 除了功能性治愈（S抗原持续抑制）路径外，FDA指南还提供了另一条路径：即使S抗原可检测，只要HBV DNA持续抑制，也可能获批，这适用于能消除cccDNA的疗法如PBGENE-HBV [47][48] **3 PBGENE-DMD (杜氏肌营养不良症) 项目进展** * **作用机制与优势**：PBGENE-DMD是首个针对大多数DMD患者的基因编辑方法，通过切割肌营养不良蛋白基因内含子，剔除外显子45-55区域，产生功能性蛋白 [50][51] 该方法适用于高达60%的DMD患者群体 [51] 产生的蛋白与贝克尔肌营养不良症患者中存在的功能性蛋白相同，已知低至5%的表达水平即可产生治疗效益 [52][53] * **临床前数据**：在DMD小鼠模型中，单次给药后9个月，在心脏、小腿和股四头肌等组织中，肌营养不良蛋白表达量超过5%的阈值，最高接近25% [54] 蛋白表达带来了肌肉功能输出的显著改善，接近健康小鼠水平 [55][56] * **临床计划**：计划在2025年底提交IND申请，2026年初启动临床研究 [57][58] 临床研究设计为单剂量水平，无剂量递增，计划在2026年招募5-8名可行走患者 [58] 预计需要10-15名患者的数据进行关键性讨论，35-40名患者的数据支持BLA申报，目标在2028年提交BLA [58] **4 财务状况与资金用途** * 公司近期完成7500万美元的公开发行，旨在为运营提供资金，支持项目推进直至2028年 [8][61] 资金将用于支持HBV项目完成II期试验（ELIMINATE B试验，预计招募100-150名患者）以及DMD项目完成关键性试验至BLA提交 [8][61] 公司强调其资本使用效率，以同行三分之一的员工规模和四分之一的运营支出执行项目 [62] 其他重要内容 * **患者人群代表性**：ELIMINATE B试验招募的是现实世界中的乙肝e抗原阴性患者（占慢性乙肝患者群的80%-85%），其基线S抗原水平具有代表性（例如，美国约70%患者低于1000 IU/mL，超90%低于3000 IU/mL）[22][70][71] 试验数据表明疗效与基线S抗原水平无关 [35] * **地理考虑与试验扩展**：HBV试验具有全球性（涉及摩尔多瓦、新西兰、香港、美国等站点），未来计划扩展至英国、法国等地 [68][134][135] Arcus核酸酶靶点经过选择，在不同基因型的乙肝病毒中高度保守，确保了疗法的全球适用性 [137] * **停止NUCs的具体标准**：计划停止NUCs需要至少两次持续的低水平或检测不到的S抗原测量值（间隔约四周），并可辅以其他生物标志物（如HBV RNA、核心相关抗原）来确认cccDNA转录活性已被抑制 [44][137][138] 停止NUCs后，病毒DNA若由残留的cccDNA产生，通常在4-8周内即可在血液中检测到 [141]

纪要涉及的公司 Precision Biosciences是一家临床阶段的体内基因编辑公司，拥有自主研发的基因编辑工具Arcus，有针对乙肝、杜氏肌营养不良症的项目，还与ACURE有合作项目 [4][7]。 纪要提到的核心观点和论据 公司项目进展 - **乙肝项目PBGene HBV**：2月进入临床，在5个国家开展临床试验，今年有数据读出；目前处于剂量水平一，已对该剂量水平的所有患者给药两次，将再给药一次后进行数据读出；已在两个剂量水平展示安全性，在第一个剂量水平看到抗病毒活性 [4][5][24][26]。 - **杜氏肌营养不良症项目PBGene DMD**：上周宣布的项目，计划今年晚些时候提交IND或CTA，预计2026年有数据；该项目利用单个AAV中的两个Arcus核酸酶，针对影响60%患者的突变；临床前研究显示能随时间提供功能改善，可编辑卫星细胞，有望带来长期治疗益处 [5][6][31][37]。 - **与ACURE合作的OTC项目**：合作方已针对OTC缺乏症开展一期临床试验，今年到目前为止数据令人鼓舞，更多数据待公布；首例接受治疗的婴儿患者实现完全缓解，产品耐受性良好 [6][16]。 基因编辑工具Arcus优势 - **独特切割方式**：进行3'端切割，呈阶梯状，与其他切割方式不同，更有利于驱动同源定向修复 [9][10]。 - **尺寸小**：是最小的基因编辑工具，可通过脂质纳米颗粒（LNP）和AAV载体递送；能将两个Arcus核酸酶装入单个AAV，而其他技术的核酸酶无法装入 [11][13]。 - **简单性**：是单一蛋白质，可识别并切割位点，无需额外技术，与CRISPR等不同 [14][15]。 市场机会和未满足需求 - **乙肝市场**：全球约3亿慢性乙肝患者，目前超500万患者接受核苷类似物治疗；高达40%的慢性乙肝患者最终会发展为肝硬化或肝癌等危及生命的并发症；当前治疗的功能性治愈率为个位数百分比，临床医生希望达到30%或更高 [18][19][22][23]。 - **杜氏肌营养不良症市场**：全球约30 - 40万患者，美国约1.5万患者；每年全球约2万例新出生患者，美国约550例；患者通常在青少年时期出现严重并发症，二十多岁死于心脏或呼吸问题，市场对新疗法需求大 [34][35]。 公司财务和发展前景 - 截至3月公司银行账户有1亿美元，预计资金足以支持到2026年下半年；在此期间，三个项目将进入一期并产生临床数据 [49][50]。 其他重要但是可能被忽略的内容 - 乙肝项目获得FDA的快速通道指定，这是对项目需求和新颖性的认可 [28]。 - 公司认为当前生物科技股被低估，原因包括过去四年高利率、高通胀以及投资者对该领域兴趣不足；公司于2024年秋季重新进入乙肝项目临床，随着更多临床数据尤其是乙肝项目疗效数据的公布，有望吸引投资者关注 [57][58][59]。 - 公司以四分之一的员工数量和三分之一的运营预算推进项目，体现了高效的资本管理 [60]。

纪要涉及的公司和行业 - **公司**：Precision BioSciences - **行业**：基因治疗行业，聚焦慢性乙型肝炎（HBV）、杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD）、线粒体疾病等领域 纪要提到的核心观点和论据 公司整体进展 - **2025年开局良好**：公司在体内临床验证方面取得进展，HBV项目有安全性更新和抗病毒活性机制证明，Eocure的OTC缺陷项目有完全响应且安全性良好，DMD项目PBGene DMD成为第二个全资项目 [4][5] - **多项目推进**：HBV项目持续进行ELIMINATE B试验并将公布数据；DMD项目PBGene DMD将在2025年完成临床前IND相关工作，目标年底提交CTA或IND，2026年进入临床；eAcure OTC项目仍在招募患者，合作伙伴将提供运营更新 [65][66][67] DMD项目核心观点 - **PBGene DMD具有独特优势** - **机制独特**：设计目标是为多数DMD患者提供安全持久的肌肉功能改善，纠正常见热点区域突变，使身体产生功能性肌营养不良蛋白 [6] - **编辑技术优势**：Arcus核酸酶切割DNA方式独特，产生的粘性末端互补促进连接可靠性；体积小可封装在单个AAV中，避免高剂量AAV的安全问题；是单组分编辑器，可通过蛋白质工程确保两个核酸酶协同高效切除基因 [16][17][19] - **持久功能改善**：长期小鼠研究显示，治疗后小鼠肌肉力量输出在3个月时显著增加，6个月时进一步提高并维持到9个月，达到健康对照小鼠的93%；治疗后肌营养不良蛋白在3 - 9个月间增加，且表达该蛋白的肌纤维增多，组织结构改善 [21][22][23] - **编辑卫星细胞**：能够编辑卫星干细胞，这对肌肉功能改善的持久性至关重要，编辑后的卫星细胞可能具有竞争优势，增加其数量并促进肌细胞生成 [24][25][28] - **低剂量AAV有效**：与微肌营养不良蛋白基因疗法不同，PBGene DMD的AAV仅需足够剂量完成基因编辑，无需持续存在，可使用较低剂量的AAV达到治疗效果 [29][30][36] - **产生的蛋白功能明确**：产生的肌营养不良蛋白与部分Becker患者的蛋白相同，具有已知功能，少量（5%）该蛋白可能就有治疗益处，小鼠研究中各组织的蛋白表达远超5% [32][33] - **临床开发计划明确**：2025年完成临床前IND相关工作，采用与FDA建立的新型生物标志物和功能改善标志物作为研究终点；2026年进行1 - 2期研究设计并扩展，预计获取数据 [7][8][9] - **市场需求大**：全球每年约30 - 40万DMD患者，美国约1.5万患者，每年新增约550例，该领域创新需求迫切 [9] 专家观点 - **治疗现状待提升**：目前微肌营养不良蛋白和外显子跳跃疗法虽有进展，但难以满足临床终点和证明临床疗效，需要更好的药物 [43] - **PBGene DMD潜力大**：编辑产生的肌营养不良蛋白功能明确，编辑卫星细胞可提供持久性，相比微肌营养不良蛋白有优势，有望为患者带来更好的治疗效果和生活质量改善 [45][46][47] - **AAV安全管理关键在剂量**：降低AAV剂量同时保证转导效率和肌营养不良蛋白表达量对安全性至关重要，临床经验和对不同衣壳的了解也有助于安全管理 [48][49] - **免疫抑制方案待探索**：目前高剂量口服皮质类固醇的免疫抑制方案有副作用，正在研究更有针对性的方案，如利妥昔单抗和西罗莫司 [50] - **患者接受度高**：PBGene DMD的持久性和产生更好的肌营养不良蛋白对患者有吸引力，患者会认可其价值 [53] 其他重要但是可能被忽略的内容 - **PBGene 30243项目暂停**：因财政原因暂停该线粒体DNA消除项目，待完成HBV项目1期试验和DMD项目进入临床后再重启，该项目已有概念验证，需建立明确生物标志物 [62][63][64] - **临床开发细节** - **患者筛选**：尚未确定1期研究的纳入排除标准，可能年龄范围较年轻，MRI标准可作为临床疗效的参考 [72][74] - **剂量范围**：小鼠研究显示3e13和1e14剂量效果无差异，目标是达到基因编辑的饱和水平，临床起始剂量需考虑物种转导差异，目前尚早但对低剂量有期待 [76][77][78] - **商业化考虑**：会对患者进行抗体筛查，可能从新发病例开始，以确保AAV载体能有效递送有效载荷 [82][83] - **历史合作影响**：与礼来的合作对PBGene DMD项目有基础作用，包括概念验证、安全工作和衣壳开发等，收回项目后主要在制造方面进行改进，9个月的耐久性数据是项目推进的关键因素 [88][89][93] - **卫星细胞编辑评估**：采用组织学定性分析卫星细胞编辑，虽无法定量但能确保细胞定位准确，通过肌肉功能数据综合评估卫星细胞编辑效果 [97][98][99] - **FDA审批观点**：认为基于目标终点的生物标志物可用于加速审批，符合新FDA强调生物标志物与长期结果关联的理念，公司将关注肌营养不良蛋白生物标志物并与功能改善关联 [101][102][103] - **数据解读** - **肌肉力量输出**：小鼠研究中PBGene DMD治疗后肌肉力量输出在6 - 9个月趋于平稳，可能与蛋白差异有关，但仍优于以往观察到的结果，且有证据表明蛋白积累和卫星细胞贡献导致肌肉功能改善和持久 [116][117][149] - **肌营养不良蛋白表达**：虽无6个月的蛋白表达数据，但已知3 - 9个月间蛋白增加，预计该蛋白半衰期长，类似正常肌营养不良蛋白 [114][115] - **生物分布**：PPGene DMD在膈肌中肌营养不良蛋白表达低，但在肋间肌等其他呼吸相关肌肉中有良好转导和编辑，有望改善患者呼吸功能 [148][149]