公司概况 * **公司名称**：Septerna [1] * **核心业务**：专注于G蛋白偶联受体药物研发的生物技术公司 [2] * **核心技术平台**：Native Complex Platform，用于GPCR药物发现 [2] * **公司状态**：于2024年10月完成IPO，资金状况良好，运营支持至少到2029年 [3] 核心技术平台：Native Complex Platform * **平台目的**：解锁难以成药的GPCR靶点 [6] * **平台构成**：由GPCR、转导蛋白（如G蛋白）和配体重组在模拟细胞膜的人工脂质双层中形成的复合物 [7] * **平台能力**： * 已解析超过150个不同配体的GPCR高分辨率3D结构 [8] * 能够筛选数十亿化合物，结合了计算对接、DNA编码库和传统高通量筛选方法 [8][9] * 支持基于结构的快速迭代设计，通常在一两周内获得新结构 [9] * **研发效率**：从开始药物化学研究到在动物体内获得活性化合物，每个项目耗时均少于一年 [10] 研发管线与项目进展 领先项目一：SCP479 (甲状旁腺激素受体激动剂) * **靶点与适应症**：甲状旁腺激素受体激动剂，针对甲状旁腺功能减退症 [3] * **研发阶段**：IND支持研究即将结束，预计2025年上半年进入I期临床试验 [3][24] * **作用机制**：通过口服小分子功能性地替代PTH [15]，公司通过平台发现了两个独立的激活该受体的结合口袋 [16] * **临床前数据**： * 在大鼠手术模型中，每日一次0.15毫克/千克的剂量可使血清钙和磷酸盐水平全天恢复正常范围 [19] * 在猴子7天药效学研究中，单次口服剂量可使内源性PTH水平降低80%以上 [21] * 预计人体半衰期为40-80小时，支持每日一次口服给药 [23] * **安全性**：在28天GLP毒理研究（大鼠、狗、SNOs）中显示清洁的安全性特征，仅观察到预期的靶上高钙血症效应 [24] * **开发计划**：I期试验将在澳大利亚进行，采用单次递增剂量和多次递增剂量设计，预计持续6-9个月，目标是在2025年底或2026年初获得顶线结果 [25] 领先项目二：SCP631 (MRGPRX2负向变构调节剂) * **靶点与适应症**：靶向MRGPRX2，用于肥大细胞驱动疾病，首要适应症为慢性自发性荨麻疹 [26] * **研发阶段**：I期试验已进入最后阶段，数据预计在2025年3月1日的Quad AI会议上公布 [4] * **作用机制**：不可逾越的负向变构调节剂，能完全关闭受体，且解离速率慢，受体停留时间长 [28] * **临床前数据**： * 在表达人MRGPRX2的基因敲入小鼠模型中，能完全抑制皮肤外渗反应 [30] * 在原代人皮肤肥大细胞中，能有效抑制P物质刺激引起的类胰蛋白酶释放 [31] * **安全性**：IND支持研究在大鼠和狗中耐受性良好，并已启动为期6个月（大鼠）和9个月（狗）的慢性毒理学研究，为II期试验做准备 [29] * **开发策略**：计划从CSU开始，并探索其他肥大细胞相关疾病，如过敏性哮喘、间质性膀胱炎和偏头痛 [49][50] 早期项目一：TSHR负向变构调节剂 * **靶点与适应症**：促甲状腺激素受体负向变构调节剂，针对格雷夫斯病和甲状腺眼病 [4] * **研发阶段**：先导化合物优化阶段，已初步看到开发候选物的前景 [4][38] * **作用机制**：不可逾越的负向变构调节剂，旨在抑制多种患者自身抗体，成为适用于两种疾病的通用疗法 [34][35] * **临床前数据**：在格雷夫斯病小鼠模型中，治疗一周即可使甲状腺激素水平恢复正常，并观察到甲状腺肿大和眼球突出的逆转迹象 [36][37][38] 早期项目二：肠促胰岛素受体激动剂 * **靶点**：涉及GLP-1受体、GIP受体和胰高血糖素受体 [39] * **研发阶段**：与诺和诺德合作的基础，已发现新的结合口袋，可同时激活多个受体 [5][39] * **合作详情**：与诺和诺德的合作于2024年5月签署，7月完成，包括三个指定受体和两个未公开靶点，诺和诺德承担所有后续研发成本 [39] 市场与竞争格局 * **GPCR市场地位**：GPCR是药物发现史上最富成果的靶点类别，约三分之一的FDA批准药物作用于GPCR [5] * **甲状旁腺功能减退症市场**：美国约有70,000-80,000名患者，当前标准疗法是大剂量钙和维生素D，新批准的肽类注射疗法主要用于控制不佳的患者 [46] * **CSU治疗现状**：一线疗法是大剂量抗组胺药，但许多患者对此无效，存在显著的未满足需求 [27] * **格雷夫斯病与TED治疗局限**：现有疗法分别针对一种疾病，缺乏同时改善两种疾病的疗法 [34] 公司战略与财务状况 * **投资策略**：优先推进领先项目以获取临床数据，同时继续投资早期项目和平台技术 [41] * **业务发展**：已完成与Vertex和诺和诺德的合作，2026年将专注于内部管线执行，但对业务发展机会持开放态度 [53] * **知识产权保护**：主要策略是保护通过新结合口袋发现的新颖化学结构，并为所有项目开发备用和后续化合物 [52] * **资金状况**：通过IPO和与诺和诺德的合作，资金充足，运营可支持至少到2029年 [3] 风险与挑战应对 * **脱靶效应管理**：通过筛选约100个不同GPCR来评估选择性，并在临床前模型中建立完善的脱靶效应检测体系 [42] * **靶点验证**：MRGPRX2靶点已有Evemmune等公司在慢性诱导性荨麻疹研究中展示了积极数据，提供了一定的验证 [48] * **研发挑战**：TSHR项目因需要同时优化效力、选择性和药物性质而面临挑战，但公司认为已接近突破 [51]