公司信息 * **公司名称**: Shattuck Labs (纳斯达克代码: STTK) [1] * **核心资产**: 靶向TL1A受体DR3的抗体药物，包括主要候选药物STTK-325及其半衰期延长版本STTK-425 [28] * **研发阶段**: 主要候选药物STTK-325正在进行I期临床试验，目前入组进度过半 [4][17] 核心观点与论据 1. 靶点选择与机制差异化 * **靶点选择**: 公司选择靶向TL1A的受体DR3，而非行业普遍靶向的TL1A配体 [2] * **生物学原理**: TL1A与DR3是单一配体-受体关系，TL1A仅通过DR3这一单一受体传导信号，因此阻断受体与阻断配体在理论上应能达到相同的生物学效果 [2][11] * **工程挑战与安全性**: 开发受体阻断抗体比配体阻断抗体面临更大的工程挑战，主要风险在于抗体可能具有残留的激动剂活性 [2][3] * **安全性验证**: 公司的先导抗体在临床前筛选中剔除了会导致受体内化的克隆，并在体外和食蟹猴实验中均未显示任何激动剂活性，这为其进入人体试验提供了信心 [3][4] 2. 潜在优势：免疫原性 * **配体靶向抗体的免疫原性问题**: 所有靶向TL1A配体的抗体都会导致血液中总TL1A（抗体-配体复合物）水平显著升高（增加约两个数量级），同时游离TL1A降至零 [6][7] * **免疫复合物的风险**: 这些抗体-TL1A免疫复合物通过新生儿Fc受体被内化，是抗药物抗体产生的一个来源 [8][9] * **高ADA发生率**: 这导致所有TL1A配体抗体都有超过65%的患者产生抗药物抗体 [9] * **受体靶向的优势**: 由于DR3受体不被脱落，靶向受体的抗体没有形成免疫复合物的风险 [15] * **临床前证据**: 在GLP毒理研究中，Tulisokibart（一种TL1A配体抗体）出现了致命的免疫原性，而公司的DR3抗体则显示零毒性 [15] * **I期试验目标**: I期试验在健康志愿者中进行，一个明确的结论将是验证这是否是阻断该通路免疫原性最低的方法 [17] 3. 潜在优势：疗效 * **靶点稳定性**: DR3受体在淋巴细胞上持续表达，一旦开启便不再关闭，是一个稳定的靶点 [18][19] * **配体表达的动态性**: TL1A配体由组织驻留抗原呈递细胞脉冲式诱导产生，表达高峰约在8小时后，次日即不再表达，是一个动态靶点 [20] * **阻断策略差异**: * **配体阻断**: 需要全身抗体浓度足够高，以覆盖所有可能产生TL1A的组织部位，并与新产生的TL1A进行动力学竞争，以防止其结合局部丰富的DR3受体 [21][22] * **受体阻断**: 通过预先稳定地占据受体，无论局部是否有TL1A产生，都能阻断信号传导，相当于“在战斗开始前就已获胜” [22] * **类比验证**: 在BAFF/BAFF受体这一类似的TNF受体-配体对中，诺华和Jade公司开发的BAFF受体抗体在干燥综合征中表现优于已上市十年的BAFF配体抗体Benlysta，这为受体靶向策略的潜在优势提供了旁证 [23] * **免疫原性对疗效的影响**: 辉瑞数据显示，在克罗恩病患者中，抗药物抗体的水平与疗效和药物暴露量呈负相关，即使ADA不是中和性的，也会加速治疗性抗体的清除 [25][26] * **I期疗效信号**: 在健康志愿者中，主要观察指标是受体占据率，结合低免疫原性，将为进入患者研究提供合理信心 [24][26] 4. 研发管线与策略 * **半衰期延长版本**: STTK-425是STTK-325的半衰期延长变体，目前正与STTK-325在一项慢性毒理研究中头对头测试 [28] * **开发路径**: 公司将根据I期PK/RO数据及非人灵长类动物数据，决定是否能用非半衰期延长版本实现不超过每8周一次的皮下维持给药 [28] * 若不能，则将在用STTK-325进行IBD II期研究的同时，启动STTK-425的I期健康志愿者研究，以便为III期研究进行衔接，预计不会损失太多时间 [29] * **适应症拓展**: 公司计划进行一项非IBD的II期研究，认为其他TL1A靶向药物探索的适应症从转化生物学角度看都有道理，但风险不同 [30] * 例如，特应性皮炎研究可能更像Teva的哮喘研究结果（而非其IBD研究结果），而默克公司的系统性硬化症相关间质性肺病研究若成功将是巨大的上行惊喜 [30][31] * **联合疗法与双特异性**: * 公司同意Spyre的观点，即TL1A不适合作为双特异性靶点，因为免疫原性问题会加剧 [34] * 联合治疗需要考虑机制重叠，例如与TNF组合可能无意义，但与IL-23的组合则有意义 [35] * 公司对开发DR3双特异性抗体（例如与IL-23的组合）感到兴奋 [35] 其他重要信息 * **竞争格局**: 提及了竞争对手及其资产，包括Tulisokibart (Prometheus)、Tulacobart (Teva) 以及Spyre Therapeutics的TL1A项目 [2][12][14][15][32] * **资金与计划**: 最近的融资所得用途包括一项非IBD的II期研究 [30] * **数据预期时间**: * I期数据将明确免疫原性、受体占据率和安全性，并最终排除残留激动剂的担忧 [27] * 确切的、独立于优越免疫原性之外的疗效假设，需等待II期数据 [27] * 公司可能在接下来几个季度内推出一项大型II期平台试验，涵盖多个适应症和/或联合疗法 [33] * **市场关注**: 公司的2027年发展路径与市场当前对Spyre在2026年的关注度类似 [33]