公司：Shattuck Labs (STTK) 行业：生物技术/ 炎症性肠病 (IBD) 治疗 一、 核心产品与机制 * 公司专注于开发针对受体DR3的阻断性抗体，作为治疗炎症性肠病（IBD）的新方法[1][2] * 核心产品为SL-325，一种人源化、Fc沉默的DR3阻断抗体，旨在阻断TL1A（肿瘤坏死因子样配体1A）与DR3的结合[2][3] * 另有一款产品SL-425，与SL-325的唯一区别在于引入了YTE突变以延长半衰期[4] * 公司认为，阻断DR3相比当前主流的阻断TL1A疗法，可能具有两大潜在优势：DR3是比TL1A更稳定的靶点；DR3阻断抗体的免疫原性预计远低于TL1A抗体[4] * 所有TL1A阻断抗体都会在大多数患者中引发抗药物抗体（ADA），超过64%的患者会对所有TL1A阻断抗体产生ADA[5] * 公司认为TL1A抗体的高ADA率源于其与可溶性三聚体蛋白TL1A形成免疫复合物，这是一个无法通过工程化规避的机制问题[5] 二、 临床前与临床进展 * 公司已完成I期临床试验单次递增剂量部分所有队列的入组，并已完成3个多次递增剂量队列中2个的入组[5] * 预计在第二季度（Q2）分享I期临床数据[6] * 计划在第三季度（Q3）启动针对克罗恩病（Crohn's disease）的IIb期随机对照研究，该研究将设置高剂量、低剂量与安慰剂组[26] * 该IIb期试验规模预计在170至180名患者之间，将涵盖诱导期至维持期[28][31] * 选择首先在克罗恩病而非溃疡性结肠炎（UC）进行试验的原因包括：该通路在克罗恩病中的机制验证程度相似、TL1A多态性与克罗恩病的转化联系更强、当前克罗恩病领域竞争稍少、以及克罗恩病炎症病灶更多可能更利于展示DR3阻断的持久抑制效果[26][27] * 公司已完成SL-325和SL-425的慢性毒理学研究[31] 三、 竞争优势与市场格局 * 目前有多家公司正在开发TL1A阻断抗体，但Shattuck Labs是唯一一家开发DR3阻断抗体的公司[6] * 公司认为，由于TL1A抗体存在固有的高免疫原性问题，导致疗效受损，这为DR3阻断疗法创造了机会[18][21] * 引用罗氏afimkibart的II期数据指出，从ADA滴度的第一四分位到第四四分位，诱导期疗效相对下降50%[18] * 引用默克tulisokibart的ARTEMIS-UC研究数据，指出从诱导期（第12周）到维持期（第50周），有临床应答的患者数量从45人减少到30人，表明患者并未从诱导期到维持期获得持续改善[19][20] * 公司认为，TL1A抗体在再诱导阶段能使相同比例的患者获得应答，但在转为低剂量维持治疗时却失去应答，这只能用ADA来解释[21] 四、 安全性与工程化设计 * 公司对SL-325进行了工程化设计，使其不结合Fcγ受体，以降低脱靶效应风险；同时确保不引起DR3的受体介导内吞作用，从而避免了潜在的残余激动效应[8] * 在非人灵长类动物的急性和慢性毒理研究中，未观察到任何T细胞亚群在任何剂量、任何时间点出现增殖迹象，血清细胞因子或细胞表面激活标志物也无变化，表明无DR3激动效应[25] * 在非人灵长类毒理研究中，ADA发生率约为9%，且由于该抗体对人源比对猴源更接近，预计在人体中的ADA率会更低[11] * 公司认为，由于TL1A是DR3的唯一配体，且抗体经过精心设计，预计不会产生新的毒性[9] 五、 未来计划与管线 * I期临床数据公布后，将很快完成I期研究并启动克罗恩病的IIb期试验[26] * SL-425目前已具备新药临床试验申请（IND）资格，公司计划在SL-325进行II期试验的同时，启动SL-425的I期试验[32] * 公司认为SL-325很可能达到预期的给药方案，预计受体占有率持续时间会很长，目标维持期皮下给药频率不高于每4周一次（Q4W），并可能达到每8周一次（Q8W）[33] * 公司正在开发以DR3为一个靶点的双特异性抗体，预计今年晚些时候会公布另一靶点的信息，计划将DR3与另一个经过验证的机制配对[34] * 公司认为，由于TL1A靶点本身的特性，以TL1A为靶点的双特异性抗体方法并不可行，并类比了TNF-α双特异性抗体开发的历史[34]

公司信息 * **公司名称**: Shattuck Labs (纳斯达克代码: STTK) [1] * **核心资产**: 靶向TL1A受体DR3的抗体药物，包括主要候选药物STTK-325及其半衰期延长版本STTK-425 [28] * **研发阶段**: 主要候选药物STTK-325正在进行I期临床试验，目前入组进度过半 [4][17] 核心观点与论据 1. 靶点选择与机制差异化 * **靶点选择**: 公司选择靶向TL1A的受体DR3，而非行业普遍靶向的TL1A配体 [2] * **生物学原理**: TL1A与DR3是单一配体-受体关系，TL1A仅通过DR3这一单一受体传导信号，因此阻断受体与阻断配体在理论上应能达到相同的生物学效果 [2][11] * **工程挑战与安全性**: 开发受体阻断抗体比配体阻断抗体面临更大的工程挑战，主要风险在于抗体可能具有残留的激动剂活性 [2][3] * **安全性验证**: 公司的先导抗体在临床前筛选中剔除了会导致受体内化的克隆，并在体外和食蟹猴实验中均未显示任何激动剂活性，这为其进入人体试验提供了信心 [3][4] 2. 潜在优势：免疫原性 * **配体靶向抗体的免疫原性问题**: 所有靶向TL1A配体的抗体都会导致血液中总TL1A（抗体-配体复合物）水平显著升高（增加约两个数量级），同时游离TL1A降至零 [6][7] * **免疫复合物的风险**: 这些抗体-TL1A免疫复合物通过新生儿Fc受体被内化，是抗药物抗体产生的一个来源 [8][9] * **高ADA发生率**: 这导致所有TL1A配体抗体都有超过65%的患者产生抗药物抗体 [9] * **受体靶向的优势**: 由于DR3受体不被脱落，靶向受体的抗体没有形成免疫复合物的风险 [15] * **临床前证据**: 在GLP毒理研究中，Tulisokibart（一种TL1A配体抗体）出现了致命的免疫原性，而公司的DR3抗体则显示零毒性 [15] * **I期试验目标**: I期试验在健康志愿者中进行，一个明确的结论将是验证这是否是阻断该通路免疫原性最低的方法 [17] 3. 潜在优势：疗效 * **靶点稳定性**: DR3受体在淋巴细胞上持续表达，一旦开启便不再关闭，是一个稳定的靶点 [18][19] * **配体表达的动态性**: TL1A配体由组织驻留抗原呈递细胞脉冲式诱导产生，表达高峰约在8小时后，次日即不再表达，是一个动态靶点 [20] * **阻断策略差异**: * **配体阻断**: 需要全身抗体浓度足够高，以覆盖所有可能产生TL1A的组织部位，并与新产生的TL1A进行动力学竞争，以防止其结合局部丰富的DR3受体 [21][22] * **受体阻断**: 通过预先稳定地占据受体，无论局部是否有TL1A产生，都能阻断信号传导，相当于“在战斗开始前就已获胜” [22] * **类比验证**: 在BAFF/BAFF受体这一类似的TNF受体-配体对中，诺华和Jade公司开发的BAFF受体抗体在干燥综合征中表现优于已上市十年的BAFF配体抗体Benlysta，这为受体靶向策略的潜在优势提供了旁证 [23] * **免疫原性对疗效的影响**: 辉瑞数据显示，在克罗恩病患者中，抗药物抗体的水平与疗效和药物暴露量呈负相关，即使ADA不是中和性的，也会加速治疗性抗体的清除 [25][26] * **I期疗效信号**: 在健康志愿者中，主要观察指标是受体占据率，结合低免疫原性，将为进入患者研究提供合理信心 [24][26] 4. 研发管线与策略 * **半衰期延长版本**: STTK-425是STTK-325的半衰期延长变体，目前正与STTK-325在一项慢性毒理研究中头对头测试 [28] * **开发路径**: 公司将根据I期PK/RO数据及非人灵长类动物数据，决定是否能用非半衰期延长版本实现不超过每8周一次的皮下维持给药 [28] * 若不能，则将在用STTK-325进行IBD II期研究的同时，启动STTK-425的I期健康志愿者研究，以便为III期研究进行衔接，预计不会损失太多时间 [29] * **适应症拓展**: 公司计划进行一项非IBD的II期研究，认为其他TL1A靶向药物探索的适应症从转化生物学角度看都有道理，但风险不同 [30] * 例如，特应性皮炎研究可能更像Teva的哮喘研究结果（而非其IBD研究结果），而默克公司的系统性硬化症相关间质性肺病研究若成功将是巨大的上行惊喜 [30][31] * **联合疗法与双特异性**: * 公司同意Spyre的观点，即TL1A不适合作为双特异性靶点，因为免疫原性问题会加剧 [34] * 联合治疗需要考虑机制重叠，例如与TNF组合可能无意义，但与IL-23的组合则有意义 [35] * 公司对开发DR3双特异性抗体（例如与IL-23的组合）感到兴奋 [35] 其他重要信息 * **竞争格局**: 提及了竞争对手及其资产，包括Tulisokibart (Prometheus)、Tulacobart (Teva) 以及Spyre Therapeutics的TL1A项目 [2][12][14][15][32] * **资金与计划**: 最近的融资所得用途包括一项非IBD的II期研究 [30] * **数据预期时间**: * I期数据将明确免疫原性、受体占据率和安全性，并最终排除残留激动剂的担忧 [27] * 确切的、独立于优越免疫原性之外的疗效假设，需等待II期数据 [27] * 公司可能在接下来几个季度内推出一项大型II期平台试验，涵盖多个适应症和/或联合疗法 [33] * **市场关注**: 公司的2027年发展路径与市场当前对Spyre在2026年的关注度类似 [33]

临床数据公布 - 公司宣布其mRNA-4359与pembrolizumab联合疗法的1/2期研究临床、安全性和转化数据将在2025年欧洲肿瘤内科学会大会上公布[1] - 该研究针对检查点抑制剂耐药/难治性黑色素瘤患者[1] 疗法机制与试验设计 - mRNA-4359是一种研究性免疫逃逸靶向癌症抗原疗法，编码PD-L1和IDO1两种常见免疫逃逸途径的表位，以引发抗原特异性T细胞反应[2] - 试验包括29名参与者，分别接受400 µg（14人）或1,000 µg（15人）剂量联合疗法，每三周肌肉注射一次，最多九剂[2] 疗效数据 - 在所有可评估患者中，客观缓解率为24%，疾病控制率为60%[2] - 在PD-L1阳性肿瘤的可评估患者中，客观缓解率达到67%（9名患者中的6名），并诱导了外周抗原特异性T细胞反应和新T细胞受体克隆[3] - 中位缓解持续时间尚未达到[3] 安全性与其他研发进展 - mRNA-4359与pembrolizumab联合疗法显示出持续可控的安全性，未出现新的免疫相关不良事件[4] - 该疗法仍在进行1/2期研究，评估其作为单药或与pembrolizumab联合用于晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌患者[4] - 公司9月公布了针对SARS-CoV-2 LP 8 1变种的2025-2026配方mNEXSPIKE新冠疫苗的初步免疫原性数据[4] - 一项4期临床试验数据显示，该配方在12至64岁有基础疾病的个体及65岁及以上成人中，针对LP 8 1变种的中和抗体平均增加超过16倍[5] 市场反应 - 公司股价上涨3.54%，报收于27.78美元[5]