IRAK4靶点研究概述 - IRAK4是一种广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与先天免疫调控，其过表达与炎症、自免和癌症发病机制密切相关[2] - IRAK4在IL-1R/TLR通路中处于核心位置，具有激酶活性和支架蛋白双重功能，异常激活可导致慢性炎症和肿瘤进展[4] - 全球已有20款IRAK4候选药物进入临床研究，包括单靶点抑制剂、多靶点抑制剂和PROTAC降解剂[8] IRAK4在疾病中的作用机制 - 慢性炎症可引发类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病，并与癌症发展存在关联[4] - IRAK4介导的IL-1R/TLR-NF-kB信号通路在自身免疫病和癌症发展中起关键作用[6] - 靶向IRAK4可同时干预炎症反应和肿瘤发生过程，具有双重治疗潜力[4][6] IRAK4抑制剂研发现状 - 辉瑞Zimlovisertib是全球首个进入临床的IRAK4抑制剂，但因疗效不足终止开发[11] - 拜耳Zabedosertib在特应性皮炎2期临床中未显著优于现有疗法[11] - 国内朗来科技开发的选择性抑制剂MY004567聚焦类风湿关节炎和IgA肾病[11] - 科辉智药ARD-885是IRAK1/4双靶点抑制剂，已在中美获批开展类风湿关节炎临床[11] IRAK4降解剂研发进展 - PROTAC技术可同时抑制IRAK4激酶活性和降解其支架功能，比传统抑制剂更具优势[12] - 赛诺菲与Kymera联合开发的KT-474正在进行特应性皮炎和化脓性汗腺炎2期临床[12] - 国内多域生物、领泰生物、百济神州等公司布局IRAK4 PROTAC用于自免病治疗[12] 研发趋势与挑战 - 传统IRAK4抑制剂无法阻断支架功能，多靶点抑制剂成为热门方向[10][11] - 血液类癌症领域多靶点抑制剂进展较快，自免病领域双靶点策略受关注[11] - 降解剂技术为靶向IRAK4提供新思路，但临床转化仍需验证[12]