公司活动与议程 - 公司举行Agios Pharmaceuticals投资者电话会议和网络直播，讨论mitapivat治疗镰状细胞病的关键三期RISE UP试验的顶线结果 [1][2] - 会议议程包括公司首席执行官Brian Goff、首席财务官Cecilia Jones、首席商务官Tsveta Milanova等管理层的参与 [4] - 会议幻灯片可在公司官网agios com的投资者栏目获取 [2]

核心事件与市场反应 - Agios Pharmaceuticals公司股价在周三暴跌49.00%，报收23.20美元，接近其52周低点23.41美元[1][10] - 股价下跌的直接原因是公司公布了mitapivat治疗镰状细胞病的RISE UP三期临床试验的顶线结果[1] 临床试验主要终点结果 - 试验达到了血红蛋白反应的主要终点，mitapivat组有40.6%的患者产生应答，而安慰剂组仅为2.9%，显示出统计学显著改善[2][3] - 在另一个主要终点，即镰状细胞疼痛危象年化发生率方面，mitapivat组为2.62次，安慰剂组为3.05次，虽呈现降低趋势但未达到统计学显著性[3][4] 临床试验次要终点结果 - 前两个关键次要终点显示出统计学显著改善：第24周至第52周血红蛋白浓度相对基线的平均变化，mitapivat组为7.69 g/L，安慰剂组为0.26 g/L[4][6] - 间接胆红素水平相对基线的平均变化，mitapivat组为-16.03 µmol/L，安慰剂组为0.88 µmol/L，也达到统计学显著改善[4][7] - 第三个关键次要终点，即患者报告结局测量信息系统疲劳评分的变化，未达到[5] 后续分析与计划 - 事后分析显示，在mitapivat组中达到血红蛋白应答的患者亚组，在疼痛危象年化发生率、因疼痛危象住院年化率以及疲劳评分方面也获得了临床意义上的益处[5] - 公司计划在2026年第一季度与美国FDA进行预补充新药申请会议后，在美国提交mitapivat用于镰状细胞病的上市申请[8] - 公司将继续关注2025年及2026年上半年的其他近期商业和研发里程碑，包括Pyrukynd（mitapivat）用于地中海贫血的潜在美国批准，预计在2025年12月初[8] 公司财务与运营策略 - 为最大化Pyrukynd在地中海贫血领域的美国商业发布并维持强劲财务状况，公司将采取积极措施削减运营费用，并在2026年初前提供更新[9]

Agios Pharmaceuticals 电话会议纪要分析 涉及的行业和公司 * 公司为Agios Pharmaceuticals (NasdaqGS: AGIO) [1] * 会议核心内容是讨论其在研药物mitapivat用于治疗镰状细胞病的三期临床试验RISE UP的结果 [2] * 行业聚焦于罕见病治疗领域 特别是镰状细胞病和地中海贫血等溶血性贫血疾病 [1][40] 核心观点和论据 镰状细胞病的疾病负担与治疗现状 * 镰状细胞病是一种复杂且毁灭性的疾病 美国患者的中位预期寿命仅为30多岁 [1] * 该病是一种遗传性障碍 但临床表现具有异质性 影响多个器官系统 [4] * 核心病理生理学包括慢性溶血性贫血和血管闭塞 [5] * 患者生活质量严重降低 需要终身管理慢性贫血和血管闭塞性疼痛危象 [7] * 治疗方案非常有限 自1910年首次报道后 直到1998年才出现首个获批药物羟基脲 [9] * 后续批准的药物如L-谷氨酰胺、crizanlizumab和voxelotor或因疗效问题或因安全性问题 部分已撤市 许多临床医生认为目前真正可用的只有羟基脲 [10] * 基因疗法虽然获批 但给药复杂 可及性差 成本高昂 使用有限 [11] * 目前对于血管闭塞危象 只有姑息疗法 没有药物可以阻止危象发生 [13] * 美国镰状细胞病患者的急性护理费用每年高达约20亿美元 [37] Mitapivat的RISE UP三期临床试验结果 * **主要终点1（血红蛋白反应）**：达到统计学显著性 [2] * 在mitapivat组中 40.6%的患者（56名）达到了血红蛋白反应（定义为从基线到第24-52周的平均血红蛋白浓度增加≥1克/分升）而安慰剂组仅有2名患者达到 [20] * **主要终点2（镰状细胞疼痛危象年化率）**：未达到统计学显著性 但呈现有利趋势 [2] * 安慰剂组年化率为3.05次 mitapivat组为2.62次 减少了14% (p=0.12) [21] * **关键次要终点**： * **平均血红蛋白浓度**：与安慰剂相比 平均血红蛋白浓度显著增加0.7克/分升 [22] * **间接胆红素（溶血标志物）**：与安慰剂相比 平均变化显著改善 平均差异为16.91微摩尔/升 [24] * **PROMIS-Fatigue评分**：在意向治疗人群中未达到统计学显著性 [25] * **因疼痛危象住院的年化率**：安慰剂组为1.81次 mitapivat组为1.56次 减少14% 但无法得出统计学结论 [26] * **平均网织红细胞百分比变化**：名义p值为0.001 显示强劲数据 但无法得出统计学结论 [27] * **血红蛋白应答者亚组分析（占mitapivat组的40.6%）显示出具有临床意义的获益**： * 平均血红蛋白增加1.6克/分升 [28] * 镰状细胞疼痛危象年化率减少26% [28] * 因疼痛危象住院的年化率减少34% [28] * PROMIS-Fatigue T评分平均改善-5.19 超过了试验中设定的-4.1的临床意义变化阈值 [29] 安全性与耐受性 * 不良事件总体在mitapivat组和安慰剂组之间基本平衡 [30] * 严重不良事件在安慰剂组报告更多 [30] * 治疗相关不良事件导致死亡：安慰剂组1例 mitapivat组2例（随机化比例为2:1）[30] * 试验中总死亡率：mitapivat组为2.2% 安慰剂组为2.9% 另有2例死亡发生在筛选期 凸显疾病严重性 [31] * 未观察到与在地中海贫血试验中类似的药物性肝细胞损伤病例 安全性特征未改变 [32] * 双盲治疗期停药率低 为85% [19] * 完成试验的患者中 99%选择进入开放标签扩展研究 [19] 监管路径与公司策略 * 公司计划在2026年第一季度与FDA进行pre-SNDA会议后 提交mitapivat用于镰状细胞病的上市申请 [34] * 公司另一优先事项是最大化mitapivat的价值 包括即将到来的地中海贫血PDUFA目标日期（12月7日）[40] * 将继续推进管线项目 包括更有效的PK激活剂tebipivat 以及AG-236和AG-181等 [41] * 承诺财务纪律 将采取积极措施减少运营支出 延长现金流 目标成为可持续的罕见病公司 [42] 其他重要内容 临床专家观点 * Dr Andemariam对血红蛋白应答者亚组的结果感到非常鼓舞 认为血红蛋白持续增加1.6克/分升具有临床意义 相当于持续输血的效果 [36] * 强调血管闭塞危象是导致死亡的主要情境 任何发生频率的降低都具有延长生存期的转化效益 [37] * 认为mitapivat安全性良好 如果获批 可以进行医患共同决策 广泛尝试 [39] * 解释了在意向治疗人群中疲劳评分未显着改善的可能原因：疲劳是多因素的 不仅与贫血有关 还与心理社会因素有关 且临床试验入组患者可能基线疲劳程度较轻 [65] 对后续研发的启示 * RISE UP试验结果验证了PK激活机制在溶血性贫血中的作用 [41] * Tebipivat作为效力更强的PK激活剂 其研发将继续进行 数据将指导其与mitapivat的差异化 [54] * 1克/分升的血红蛋白增加阈值被确认为重要的临床意义阈值 [55]

业绩总结 - RISE UP III期临床试验共招募1981名患者，随机分为2:1比例，接受Mitapivat 100mg BID或匹配安慰剂[22] - Mitapivat组的患者在52周内的血红蛋白反应率为66.7%，而安慰剂组为27.5%[19] - Mitapivat组的年化镰状细胞疼痛危机(SCPC)发生率为1.5次，显著低于安慰剂组的3.0次[19] - Mitapivat组的平均血红蛋白浓度变化为+1.5 g/dL，安慰剂组为+0.2 g/dL[19] - Mitapivat组的年化住院率为1.56，安慰剂组为1.81，显示出14%的减少趋势[50] - Mitapivat组的年化SCPC发生率减少了26%，住院率减少了34%[61] 用户数据 - Mitapivat组中有86.2%为HbSS型患者，而安慰剂组为82.6%[28] - Mitapivat组中有74.6%曾使用羟基脲，而安慰剂组为73.9%[28] - 参与者的基线特征在两个试验组之间保持平衡，Mitapivat组的平均年龄为28.9岁，安慰剂组为31.6岁[27] 新产品和新技术研发 - Mitapivat的主要终点为血红蛋白反应，定义为从第24周到第52周的平均Hb增加≥1.0 g/dL[24] - Mitapivat的安全性跟踪期为最后一次给药后28天[23] - 公司计划在2026年第一季度与FDA进行预先新药申请会议，随后提交Mitapivat在美国的市场申请[61] 负面信息 - Mitapivat组中有134名患者（97.1%）出现任何治疗相关不良事件（TEAEs），而安慰剂组为68名患者（98.6%）[56] - Mitapivat组中发生3级及以上TEAEs的患者占33.3%（46名），安慰剂组为40.6%（28名）[56] - Mitapivat组中有28名患者（20.3%）出现严重TEAEs，安慰剂组为20名患者（29.0%）[56] 未来展望 - 公司致力于最大化Mitapivat的潜力，并为潜在的稀有疾病公司实现可持续发展而努力[69] - 公司将采取主动措施减少运营费用，以延长现金流[69]

RISE UP三期临床试验核心结果 - 试验达到血红蛋白应答主要终点，mitapivat组40.6%患者实现血红蛋白应答（定义为第24周至第52周平均血红蛋白较基线增加≥1.0 g/dL），安慰剂组为2.9%，具有统计学显著改善（p<0.0001）[1][2][12] - 在镰状细胞疼痛危象年化发生率主要终点上，mitapivat显示出改善趋势但未达到统计学显著性，mitapivat组年化发生率为2.62，安慰剂组为3.05（p=0.1213）[2][12] - 试验完成率高，mitapivat组87.0%（120/138）患者完成52周双盲治疗期，安慰剂组为81.2%（56/69）[6] 关键次要终点结果 - mitapivat在第24周至第52周平均血红蛋白浓度变化方面显示出统计学显著改善，mitapivat组增加7.69 g/L，安慰剂组增加0.26 g/L（p<0.0001）[3][12] - 间接胆红素水平（溶血标志物）显著改善，mitapivat组降低-16.03 µmol/L，安慰剂组增加0.88 µmol/L（p<0.0001）[3][12] - 患者报告结局测量信息系统疲劳评分关键次要终点未达到统计学显著性，mitapivat组变化为-2.72，安慰剂组为-2.25（p=0.7112）[3][12] 血红蛋白应答者亚组分析 - 血红蛋白应答者在mitapivat组中显示出镰状细胞疼痛危象年化发生率临床意义改善，应答者为2.20，无应答者为2.98（率比0.74）[12] - 血红蛋白应答者住院年化频率为1.16，无应答者为1.76（率比0.66）[12] - 血红蛋白应答者疲劳评分平均变化为-5.19，超过-4.1的临床意义变化阈值[13] 安全性概况 - 安全性特征与既往mitapivat镰状细胞病试验一致，mitapivat组97.1%患者报告不良事件，安慰剂组为98.6%[19] - 严重治疗期出现的不良事件发生率mitapivat组为20.3%，安慰剂组为29.0%[19] - 治疗相关不良事件导致停药率mitapivat组为4.3%，安慰剂组为2.9%[19] 监管与商业化计划 - 公司计划在2026年第一季度与美国FDA进行预补充新药申请会议后提交mitapivat治疗镰状细胞病的上市申请[15] - 公司计划在2025年12月初获得PYRUKYND®（mitapivat）治疗地中海贫血的美国潜在批准[16] - 为最大化PYRUKYND地中海贫血美国商业化推出并保持强劲财务地位，公司将采取积极措施减少运营支出[16] 试验设计与背景 - RISE UP三期试验为全球性、双盲、随机、安慰剂对照研究，入组207名16岁及以上镰状细胞病患者[6][21] - 患者按2:1比例随机分配接受每日两次口服mitapivat（100 mg）或匹配安慰剂[21][22] - 试验包括52周双盲期和216周开放标签扩展期，174/176名完成双盲期患者选择进入扩展期[6][8][22]

文章核心观点 - 公司宣布其PK激活剂mitapivat和tebapivat的新数据将在2025年欧洲血液学协会大会上展示，这些数据体现了PK激活剂在治疗罕见血液疾病上的潜力 [1][2] 公司动态 - 公司和外部合作者将在2025年EHA大会上分享14项展示和出版物 [3] - 公司介绍了部分展示和出版物的信息，包括标题、编号、日期/时间、演讲者和接受形式等 [4][7][8] 产品信息 PYRUKYND（mitapivat） - 美国适应症为治疗丙酮酸激酶（PK）缺乏症成人患者的溶血性贫血 [9] 临床研究成果 - ACTIVATE - KidsT 3期研究显示mitapivat可降低儿童PK缺乏症患者输血负担，虽未达预设统计标准，但安全结果与成人一致，该研究和ACTIVATE - Kids 3期试验代表公司首个儿科临床项目成功执行 [6] - 研究者主导的ESTIMATE 2期试验长期数据显示，mitapivat在镰状细胞病患者中三年显示出持续疗效和耐受性，改善多项指标 [6] - 临床前数据表明tebapivat可减少镰状细胞病患者血样中红细胞镰变和黏附，凸显其治疗潜力 [6] - 临床前研究发现骨髓增生异常综合征（MDS）患者CD34 + 造血干细胞中PKM2表达显著降低，支持tebapivat在低风险MDS中的研究 [6] 公司概况 - 公司是PK激活领域先驱，致力于为罕见病患者开发变革性疗法，在美国销售用于PK缺乏症成人患者的首款PK激活剂，有丰富临床和临床前管线 [17]