公司：89Bio (ETNB) * 专注于开发其核心产品Pegosafirman（一种FGF21类似物）[3] * 拥有三个处于临床三期的研究项目 两个针对NASH（非酒精性脂肪性肝炎） 一个针对SHTG（严重高甘油三酯血症）[3] * 在SHTG和NASH（特别是肝硬化人群）领域拥有巨大的潜力和未满足的医疗需求[3] 核心观点与论据：SHTG项目 * SHTG是一个未被充分认识但需求巨大的领域 现有药物如贝特类和鱼油效果有限 约四分之三的患者患有脂肪肝 三分之二处于糖尿病前期或患有糖尿病[6][7] * 与APOC3抑制剂（如Olezarsen）相比 Pegosafirman的优势在于能同时降低甘油三酯并改善重要合并症 如肝脏脂肪、血糖控制和血脂 而APOC3药物显示会恶化血糖控制[8] * 公司期望在三期数据中复制二期结果 即观察到绝对变化介于57%-63%的甘油三酯降低 以及肝脏脂肪、肝转氨酶、血脂和其他代谢标志物的改善[9] * 需要第二项三期研究才能提交申请 计划将其作为NASH之后的sBLA（补充生物制剂许可申请）提交 该研究无需规模很大即可展示其独特商业价值[10] * 研究设计可针对特定患者群体（如合并脂肪肝或糖尿病的SHTG患者）进行优化 从而可能影响药物标签和商业定位 与专注于FCS（家族性乳糜微粒血症综合征）的APOC3药物形成差异化[11] * 当前研究（360名患者）未针对急性胰腺炎（AP）事件进行统计效力设定 因为在该甘油三酯范围（500-900 mg/dL）内AP发生率较低[12][13] * 定价方面 若仅降低甘油三酯则趋向心血管药物定价 若能提供额外益处（如影响AP结局或代谢 profile）则拥有更强定价权 预计价格介于心血管药物和NASH药物（约5万美元）之间 具体取决于Olezarsen的定价情况[17][18] 核心观点与论据：NASH项目（肝硬化） * 公司是唯一公开声明与FDA就肝硬化NASH的加速批准路径达成一致的公司[20] * 获得FDA书面确认 若在两年组织学终点显示纤维化改善 可支持为代偿性肝硬化患者申请加速批准 EMA的指导文件也一直保留此对话可能性[21] * 与FDA的科学论证基于：证明纤维化逆转的终点可预测临床结局 且FGF21机制和数据让机构相信其有潜力改变结局 同时药物具有良好的获益-风险特征[22][23] * FDA已授予突破性疗法认定 并对其方案（包括中期分析的主要终点）提供了评论 未对加速批准路径提出异议[24] * 与FDA修订了临床结局的定义 将代偿事件（如静脉曲张、腹水、肝性脑病）的判定标准从极端情况（如静脉曲张出血）提前到更早期的临床显著门脉高压表现 以缩短试验时间（原定义可能需要5-10年以上）[25][26][27][28][29] * 肝硬化试验计划入组约750名患者 其中一部分（组织学队列）在两年时进行重复活检以评估纤维化逆转 这些是代偿更好的患者 通过无创标志物筛选[30] * 试验效力计算基于历史研究的安慰剂反应（低十位数 Efrafexifermin为14%）和保守的治疗差异（Key Opinion Leaders认为在F4患者中最小阈值为10% delta 12.5%-15%为佳）[31][32][33] * 组织学读取方法与非肝硬化研究相同 无特殊挑战[34] * 对药物在肝硬化患者中的骨矿物质密度（BMD）安全性有信心 基于生物学原理和小样本数据 未见有临床意义或统计学显著的差异 但三期研究将持续监测[35][36][37] 核心观点与论据：NASH项目（非肝硬化）与行业动态 * 对FDA接受探索FibroScan（VCTE）作为潜在替代终点的意向书表示鼓励 认为这有利于NASH研发领域 但整个过程（制定资格计划、生成数据、提交资格包）可能需要多年[38][39][40][41] * FDA在相关出版物中开放了可能性 即若无结局数据 但能基于医学和科学证明无创检测（NIT）可预测结局 也会考虑认可[42] * 此进展目前不影响其进行中的三期研究 因研究届时已完成入组和读数 公司已在研究中收集VCTE数据 可随时调整策略[43][44] * 其药物在24周时显示出 placebo调整后3.6-3.9 kPa的FibroScan（肝脏硬度）变化 优于其他竞争对手 若三期能同时显示组织学和NIT改善 其数据包将更具优势[45][46][47] * 非肝硬化NASH研究数据读出时间指导为2027年上半年 意味着入组将在2026年上半年或更早完成[48] * 美国已有相当数量入组患者使用GLP-1药物（如Semaglutide） 要求稳定剂量6个月 海外（预计占研究超50%）GLP-1使用率不同 且Resmetirom（Rezdiffra）的影响尚未知 正在制定相关策略[49][50][55][56] * 研究进展顺利 站点激活情况良好 非肝硬化研究超300个站点 肝硬化研究所有站点已激活 研究者热情高涨[51][52] * 非肝硬化研究的组织学共识读取方法与二期相同 但因规模扩大 病理学家小组会更大 部分人员重叠[53][54] * 战略方面 仍有大型药企对NASH和FGF21感兴趣 认为其在晚期纤维化和肝硬化领域具有独特价值 市场巨大且风险随时间降低 交易对话仍在继续[57][58] 其他重要内容 * 公司首席执行官Rohan Palakkar代表公司出席Cantor全球医疗保健会议[1][2] * SHTG数据预计明年早期读出 NASH数据在未来几年[3][59] * 讨论中引用了竞争对手数据（如APOC3抑制剂显示急性胰腺炎风险降低85%）但对其绝对病例数表示关注[12][13][15]