纪要涉及的公司 PMV Pharma是一家成立约11年的公司，由David Mack、Arne Levine和Thomas Shank三位先生创立，致力于利用p53的力量开发药物[3]。 纪要提到的核心观点和论据 1. **公司项目进展** - 公司已完成rizatapupt针对实体肿瘤TP53Y220C突变的一期项目评估，并基于一期数据推进到正在进行的二期注册研究，计划今年年底完成114名患者的入组，今年年中进行中期分析，分享约50名至少有18周随访患者的数据，其中约20名患者患有卵巢癌，有望在明年年底提交新药申请（NDA）[3][4]。 - 除二期研究外，MD Anderson赞助的一项在复发难治性AML MDS患者群体中的研究正在进行，计划入组约25名患者，与阿扎胞苷联合使用[46][47]。 2. **p53蛋白及药物作用机制** - p53蛋白是一种肿瘤抑制因子，在调节细胞周期和预防癌症形成中起关键作用，突变后不再发挥肿瘤抑制作用。rizatapupt作为小分子药物，可与突变蛋白结合，使其稳定成野生型构象，发挥正常功能[5][6][7]。 3. **Y220C突变情况及研究设计** - Y220C突变在所有实体肿瘤中约占1%，在卵巢癌中约占3%。公司设计了包含五个队列的篮子研究，评估rizatapupt在卵巢癌（42名患者）、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌和其他实体肿瘤（各18名患者）中的疗效[9]。 4. **一期1B数据** - 在六种肿瘤类型（卵巢癌、乳腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、子宫内膜癌和头颈癌）中显示出初步疗效，在推荐的二期剂量（2000毫克每日一次，与食物同服）下，确认的总体缓解率为38%，中位缓解持续时间（DOR）为7个月[11]。 - 安全性良好，主要为一级和二级治疗相关不良事件，主要是胃肠道毒性，与食物同服可减轻胃肠道毒性，同时使药物暴露量增加40%[12]。 5. **KRAS状态对疗效的影响** - 一期研究中，KRAS突变与TP53 Y220C共发生时，临床活性不如KRAS野生型患者持久和深入。二期研究决定入组KRAS野生型且TP53 Y220C突变的患者。公司正在进一步阐明其机制，并评估与泛KRAS抑制剂的联合治疗方法[14][15]。 6. **患者识别与检测** - 通过研究中心的当地二代测序（NGS）检测识别患者，KRAS和TP53Y220C均在检测面板上，患者识别在一期和二期研究中均未出现问题[16]。 7. **FDA沟通与二期研究设计** - 2023年7月与FDA就二期研究设计和注册路径达成一致，确定了推荐的二期剂量[22]。 - 二期研究中，卵巢癌队列患者较多（42名），因其突变频率约为3%，这些患者为铂耐药或难治性疾病，研究目标是达到30%的缓解率，卵巢癌患者群体研究的把握度为85%，肿瘤无关队列的把握度为95%，FDA对中位DOR的期望为6个月，一期数据显示为7个月[24][25][31]。 8. **NDA计划与审批路径** - 可能以卵巢癌作为锚定适应症申请加速批准，需完成上市后承诺以过渡到完全批准，预计明年年底提交NDA，明年下半年有最终分析数据，前提是42名卵巢癌患者至少有6个月的缓解持续时间[38][39][42]。 9. **未来研发计划** - 正在积极研究一个未公开的靶点，目前处于先导优化阶段，希望在2026年提交研究性新药申请（IND），该靶点与p53正交[51][53]。 10. **公司财务状况** - 公司目前约有1.65亿美元现金，资金可支持到明年年底，即NDA提交时间，之后可能需要额外资金支持药物上市[54]。 其他重要但是可能被忽略的内容 1. **检测报告的作用**：临床实践中，检测报告能明确患者的突变情况，显示可操作的突变和相关临床试验，若药物未来获批，有望被列为可操作靶点[18][19]。 2. **医生关注度**：TP53已受到医生关注，因其突变患者的预后比野生型患者差[21]。