公司：Denali Therapeutics (DNLI) * 公司专注于开发穿越血脑屏障的技术（运输载体技术）和对抗神经退行性疾病[2][3] * 公司拥有三个技术平台：酶运输载体（ETV）、蛋白运输载体（PTV）和寡核苷酸运输载体（OTV）[3][5][6] * 公司计划在2025年12月4日举行分析师日活动，公布更多战略细节[35][36][48] 研发管线与项目进展 **酶运输载体（ETV）平台** * **TIVI（DNL310，Hunter综合征）**：生物制剂许可申请（BLA）正在审评中 因笔误（分子量计算错误）导致PDUFA日期从2025年1月5日推迟至2025年4月5日 但公司与FDA保持积极合作 已开始标签谈判和晚期周期会议 数据包结论未受影响[9][10][11][14] * **Sanfilippo综合征项目**：用于加速批准的Phase 1/2部分研究（约20名患者）已于2025年9月完成入组 49周终点数据预计在2025年9月后完成 随后准备BLA申报 该产品将由公司自己的工厂进行商业化生产[19][20][21][22] * **Pompe病项目（DNL995）**：是公司第四个进入临床试验的ETV药物 其技术可同时靶向肌肉和大脑 公司将在2025年12月4日的分析师日上公布更多战略和可及市场信息[4][7][35][36] * **FTD-颗粒蛋白项目（PTV）**：被重新归类为酶替代疗法（蛋白替代疗法） 与Elektor（通过阻断受体SORTILIN来增加颗粒蛋白）的机制不同 公司专注于替代缺失的颗粒蛋白 其临床试验B2队列已完成入组 B3队列正在快速入组 将关注近端（如葡萄糖神经酰胺）和远端（如GFAP、NFL）生物标志物[37][38][39][40][42] **寡核苷酸运输载体（OTV）平台与阿尔茨海默病项目** * **MAPT（tau蛋白）项目**：公司首个使用运输载体技术将寡核苷酸穿越血脑屏障的项目已进入临床 临床前数据显示其能持续降低MAPT和tau蛋白 与鞘内注射相比 该技术可实现全中枢神经系统的均匀分布 尤其对海马体等深部脑区更有效 临床试验将包含CSF中tau蛋白降低和Tau PET成像等终点[6][43][44][45][46][47] * **Aβ（淀粉样蛋白）项目**：计划紧随MAPT项目后提交申请 公司认为其ATV Aβ项目具有差异化优势 通过Fc工程（cis-lala突变）使其在结合转铁蛋白受体时保持免疫沉默 避免攻击网织红细胞 而在结合斑块时能激活免疫系统清除斑块 同时该技术能降低抗体在血管周空间的浓度 这可能与降低ARIA（淀粉样蛋白相关成像异常）风险有关[55][56][57][68][75][76][77][78] * **合作策略**：公司计划独立推进MAPT和Aβ项目至一定阶段 但未来在阿尔茨海默病领域寻求大型合作伙伴是可能的[64][65] 商业化准备与市场展望 * **上市准备**：公司已组建一个精干（低两位数）的现场团队 准备在美国同时启动Hunter和Sanfilippo产品的上市 未来再扩展至Pompe病[15][16] * **市场分布**：公司预计市场将呈现三个三分之一：美国占三分之一 凭借加速批准数据包可进入的市场（如巴西、南美、MENA、英国、日本等）占三分之一 可能需要临床终点数据的市场（如欧洲）占最后三分之一[17][18][19] 技术平台与安全性 * **技术优势**：运输载体技术利用转铁蛋白受体等天然机制 实现药物在全身和大脑的均匀分布 尤其对于OTV平台 相比鞘内注射 该技术能实现更均匀的中枢神经系统分布[3][7][43][44] * **安全性考量**：公司是首个发现并阐述转铁蛋白受体靶向分子可能降低网织红细胞并导致贫血的团队 并通过工程化（如使分子免疫惰性）来规避此风险 公司强调其Aβ抗体因Fc工程而不同于具有完全效应子功能的trodemtuzumab 公司在其临床项目（如Hunter综合征）中观察到的贫血与慢性疾病贫血相关 网织红细胞计数并未下降 认为其平台的安全性风险是可监控、可逆且可通过工程化解决的[53][54][55][56][62][63] 竞争格局与行业洞察 * **竞争环境**：利用转铁蛋白受体将寡核苷酸递送至大脑的领域在过去几年变得高度竞争[6] * **阿尔茨海默病治疗见解**：公司分析了不同Aβ抗体的特性 倾向于选择不结合单体Aβ、具有更广泛结合谱（如原纤维）且需要效应子功能来清除斑块的抗体 并引用trodemtuzumab的数据显示其能更快速、更有效地降低斑块且ARIA发生率显著更低 认为这挑战了斑块清除与ARIA必然相关的旧有观点[67][68][70][71][72][73][78][80][81][82]

纪要涉及的公司和行业 - **公司**：Denali Therapeutics [1] - **行业**：生物科技行业 [1] 核心观点和论据 公司发展历程与技术 - 公司成立前五年专注发明新型血脑屏障技术即运输载体技术，早期产品组合中还有小分子药物；随后五年证明该技术可行 [4] - 近五年转铁蛋白受体介导分子跨血脑屏障的竞争显著增加，表明公司走在正确道路上 [5] 产品进展与FDA互动 - **Hunter综合征项目** - 完成1/2期研究，今年初公布数据，去年与FDA就加速批准路径达成一致并启动滚动生物制品许可申请（BLA），不到五周完成提交 [6] - 与FDA互动一致且及时，尽管FDA处于不确定时期，但审查部门仍积极参与，公司进展良好 [7] - 预计最早7月收到BLA受理通知，PDUFA日期可能在2026年初 [42][43] - 确认性研究COMPASS已完成队列A的全部入组并扩大至9名额外患者，最后一名患者入组后约两年读出研究结果；队列B关注外周疾病，非关键路径，终点为一年 [37] - 产品tividendifusp alfa有突破性疗法指定，获批有望获得优先审评凭证（PRV） [39] - **Sanfilippo项目** - 早期项目快速推进，与FDA互动积极 [7] - 需与FDA就确认性试验达成一致以确定加速批准方案，考虑使用自然病史数据，因该疾病无标准治疗 [49][50] - 已将研究从8名患者扩大到20名，有能力使硫酸乙酰肝素正常化 [46] - 理想情况下今年与FDA达成共识，预计2026年上半年有数据 [54][55] - 若获批有望获得PRV [40] 竞争与市场分析 - 与基因疗法竞争 - 基因疗法和公司产品由不同团队审查，与治疗方式而非疾病相关 [23] - 公司产品在底物减少和神经丝轻链（NFL）数据方面表现更优，能使NFL正常化或接近正常化，而竞争对手数据不佳 [27][29] - 基因疗法直接注射到大脑，不能有效治疗全身疾病，患者最终可能需要使用公司产品 [33] - 与其他竞争对手对比 - 在Hunter项目上曾落后竞争对手四年，但能根据其数据进行调整；在Sanfilippo项目上与JCR并驾齐驱 [55][56] 未来战略与机会 - 未来三个进入临床的项目分别是OTV、ETV和ATV，目标包括阿尔茨海默病相关靶点如MAPT、SNCA、β - 淀粉样蛋白等，预计一年内至少有三个分子进入临床，可能有一个β - 淀粉样蛋白项目 [74][78] - 认为阿尔茨海默病早期有巨大机会，公司目标是成为递送公司，验证运输载体技术，若能开发出减少斑块更快、ARIA更少、贫血风险低的分子将具有差异化优势 [86][89] 其他重要但可能被忽略的内容 - 公司产品tividendifusp alfa是唯一具有突破性疗法指定的NPS药物，也是唯一使用血脑屏障技术获得该指定的药物 [40] - Sanfilippo项目有FDA start指定，可加速审批路径，是少数有此指定的项目之一 [54] - 公司去年剥离小分子业务，今年支出下降，同时推进运输载体相关项目并为首次产品上市做准备 [82]