财务数据和关键指标变化 - 截至2022年第三季度末，公司现金、现金等价物和有价证券约为2.138亿美元，而截至2022年6月30日为2.393亿美元 [31] - 2022年第三季度研发费用为1540万美元，2021年同期为2660万美元，减少主要是由于临床制造费用减少880万美元以及其他各项费用净减少240万美元 [32] - 2022年第三季度总务和行政费用为1070万美元，2021年同期为1500万美元，减少主要是由于人员相关和股份补偿费用减少400万美元以及专业费用、设施和其他费用减少40万美元 [33] - 2022年第三季度净亏损为2670万美元，2021年同期为4690万美元 [33] 各条业务线数据和关键指标变化 GM1神经节苷脂贮积症项目（PBGM01） - 全球1/2期Imagine - 1临床试验已给7名患者给药，完成了1、2、3队列给药，第4队列已给第一名患者给药，预计年底完成该队列给药 [17][24] - 计划12月举办网络直播，报告2和3队列的初始安全性和生物标志物数据，并更新1队列数据 [17][25] 额颞叶痴呆项目（PBFT02） - 8月给uplift - D临床试验第一名患者给药，患者识别工作使基因检测增加，期待该研究持续招募患者 [18][29] 临床前项目（肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病） - 公司与宾夕法尼亚大学基因治疗项目合作推进这两个临床前项目 [13] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司将重新聚焦精力和精简运营，继续专注GM1神经节苷脂贮积症的Imagine - 1临床试验和额颞叶痴呆的uplift - D临床试验，优先推进肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病的临床前项目，利用普林斯顿西区CNC实验室的内部分析能力 [12][13] - 因财务考虑，停止PBKR03治疗克拉伯病的进一步临床开发，致力于探索推进该项目和PBML04治疗异染性脑白质营养不良的战略替代方案 [14] - 公司将通过裁员23%和减少运营费用来精简组织，预计现有现金资源可支持运营至2025年上半年 [15] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 过去一年公司在推进产品组合方面取得进展，尽管外部市场困难，但有强大团队支持运营，未来要谨慎分配资源以交付有意义的临床数据和维持一流的产品线 [11] - 公司对GM1和FTD项目的进展感到兴奋，期待2023年继续保持积极势头，将改变生活的疗法带给中枢神经系统疾病患者 [17][19] 问答环节所有提问和回答 问题1: 停止克拉伯病项目是否有安全问题，在额颞叶痴呆领域如何竞争招募患者以及治疗多少患者后披露数据 - 停止克拉伯病项目是资源驱动的财务决策，目的是推进GM1和FTD这两个最先进的临床项目 [39] - 筛查突变对该领域所有竞争对手的招募都很重要，更多人宣传筛查有助于提高整体筛查率；早期临床试验中，试验积累和分享更多数据有助于招募；公司对FTD项目进展满意，有三个站点开放，明年第一季度将有更多站点开放，多个携带GRN突变的患者正在招募中 [40][41] - 期待2023年分享uplift - D试验1队列的更多数据 [42] 问题2: 基因疗法治疗肌萎缩侧索硬化症的作用机制，何时能看到该项目的临床前数据，以及治疗亨廷顿病如何避免深入脑结构的问题 - 公司使用基因疗法减少C9orf病理形式的表达，采用敲低和替代策略并提供功能性拷贝以恢复功能，认为这种策略有最大机会纠正疾病的不同病理生理机制 [48] - 公司将探索给药途径的效果，明年有数据时会分享 [49] 问题3: 目前正在招募的携带TRN突变的患者是否肯定符合入组和筛查标准并最终给药，以及潜在数据披露的时间 - 患者识别工作使有FTD和颗粒蛋白基因突变的患者漏斗较为稳健，这些患者正在评估是否适合入组试验，有一批数据后会披露更多信息 [54] 问题4: FTD患者筛查失败率的假设，第二队列不同受试者入组是否有60天等待期，GM1项目希望从监管机构获得哪些方面的一致性以及美国上市是否晚于其他地区 - FTD试验目前的纳入标准较宽泛，主要关注安全性，只要患者能在社区生活就有资格入组，预计携带FTD和颗粒蛋白基因突变的患者中绝大多数符合入组条件，除非有特定健康状况的排除标准 [58] - FTD试验所有患者入组都有60天等待期，包括1队列和高剂量队列，以在剂量递增时确保高剂量的安全性 [59] - 公司希望在启动注册研究时与卫生当局就使用外部队列支持研究注册、研究设计本身等方面达成一致，确保符合监管机构的要求 [60][61] 问题5: 如何决定优先推进哪些项目，FTD和GM1项目的最大瓶颈是什么 - 公司所有临床阶段项目都有改变患者生活的潜力，但决定推进最先进的GM1和FTD临床项目；临床前项目中，与GTB的合作很关键，也优先推进最先进的项目；公司认为内部分析能力是竞争优势，有助于临床项目执行和未来注册成功 [65][66] - FTD项目的两大瓶颈是识别携带GRN突变的患者和开设站点；公司采取了多方面措施来解决这些问题，目前患者招募漏斗情况良好，期待招募和入组高效进行 [68][70] 问题6: 克拉伯病项目今年是否不再提供更新，临床前组合中优先推进项目时考虑的因素以及选择标准和时间线 - 公司不再招募克拉伯病试验患者，将不再报告该项目数据，但会按临床方案继续随访第一名患者 [77] - 临床前组合优先推进最先进的肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病项目，到2026年还有八个选择 [77] 问题7: 克拉伯病项目中严重不良事件是否与研究治疗或程序有关，GM1或FTD患者是否有类似风险，12月GM1研究临床更新时是否能看到早期婴儿患者的功能指标，Vineland和Bayley是否是查看功能终点的最合适指标 - 克拉伯病试验中急性脑积水的严重不良事件可能与治疗有关，但无法得出明确因果结论，从安全和试验角度采取保守假设认为有关；没有理由认为FTD患者有急性脑积水风险，GM1试验给7名患者给药未发现急性脑积水证据，也没有证据表明该风险与研究程序和ICM给药有关 [80][81] - 12月GM1研究临床更新将围绕建立产品安全概况、确定进入关键阶段的剂量、确定更能从产品中受益的患者群体这三个目标分享进展 [82] - 12月预计披露的内容与之前1队列数据类似，包括安全性和耐受性、β - 半乳糖苷酶活性（CSF和外周）以及临床发展里程碑（Bayley和Vineland量表） [84]