文章核心观点 - LAVA Therapeutics获Zacks评级上调至强力买入 反映盈利前景积极 有望推动股价上涨 因盈利预估修正与短期股价走势强相关 [2][10][14] 评级决定因素 - Zacks评级唯一决定因素是公司盈利状况变化 系统会跟踪当前及下一年度的Zacks共识预期 [1] 盈利预估与股价关系 - 公司未来盈利潜力变化与短期股价走势强相关 机构投资者会依据盈利和预估计算股票公允价值 其大量交易导致股价变动 [3] Zacks评级系统 - Zacks评级系统利用四个与盈利预估相关因素将股票分为五组 自1988年以来Zacks排名第一股票年均回报率达25% [4] - 与华尔街分析师评级系统不同 Zacks评级系统在超4000只股票中保持买入和卖出评级比例相等 仅前5%获强力买入评级 前20%股票盈利预估修正表现优 有望短期跑赢市场 [13] LAVA Therapeutics盈利预估情况 - 分析师持续上调LAVA Therapeutics盈利预估 过去三个月Zacks共识预期提高9.9% [12] - 公司预计2024年12月财年每股收益为 - 1.27美元 同比变化19.1% [5] LAVA Therapeutics评级及前景 - LAVA Therapeutics被升级为Zacks排名第一 处于Zacks覆盖股票前5% 暗示短期股价可能上涨 [14] - 评级上调反映公司基本面业务改善 投资者认可业务改善趋势将推动股价上升 [10]

文章核心观点 LAVA Therapeutics公司总裁兼首席执行官将在会议上演讲，介绍公司专注开发的Gammabody®平台及相关项目进展 [1][2] 公司介绍 - 临床阶段免疫肿瘤公司，专注推进Gammabody®平台开发双特异性γδ T细胞衔接器组合，用于治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤 [2] - 利用双特异性抗体，通过与肿瘤相关抗原交联触发Vγ9Vδ2 T细胞抗肿瘤效应功能，选择性杀死癌细胞 [2] 会议信息 - 公司总裁兼首席执行官将在H.C. Wainwright第二届年度免疫细胞衔接器虚拟会议上演讲 [1] - 形式为炉边谈话，时间是2024年6月25日上午9:30（美国东部时间） [4] - 可在公司网站投资者关系板块“活动”标签下观看网络直播，演讲结束后回放将存档90天 [3] 项目进展 - 评估先导项目LAVA - 1207用于转移性去势抵抗性前列腺癌的1/2a期剂量递增研究正在欧美积极招募患者，研究包括单药治疗和与白细胞介素 - 2联合治疗 [4] - 公司通过与默克合作，将1/2a期研究扩展至包括与KEYTRUDA®（帕博利珠单抗）的联合治疗组 [4] - 公司已将PF - 08046052（原LAVA - 1223）授权给辉瑞进行临床开发和商业化 [4] - 公司管线还包括多个临床前项目 [4] 联系方式 - 投资者关系邮箱：ir@lavatherapeutics.com [3] - LifeSci Advisors联系人Joyce Allaire，邮箱Jallaire@lifesciadvisors.com [5] 商标信息 - Gammabody®是LAVA Therapeutics N.V.的注册商标 [6] - KEYTRUDA®是默克子公司Merck Sharp & Dohme Corp.的注册商标 [4]

公司基本信息 - 公司是临床阶段免疫肿瘤学公司，专注开发专有Gammabody®平台，以开发双特异性γδ T细胞衔接器组合，用于潜在治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤 [3] - 公司利用双特异性抗体，通过与肿瘤相关抗原交联触发Vγ9Vδ2 T细胞抗肿瘤效应功能，选择性杀死癌细胞 [3] 公司会议信息 - 公司年度股东大会将于2024年6月19日下午2点（欧洲中部夏令时）举行 [1] - 与年度股东大会相关的所有文件和信息可在公司网站“投资者”板块“年度会议”下以及美国证券交易委员会网站获取，希望参加会议的股东应按通知和议程要求注册 [2] 公司业务进展 - 评估先导项目LAVA - 1207用于转移性去势抵抗性前列腺癌患者的1/2a期剂量递增研究正在欧美积极招募，研究评估单药治疗以及与白细胞介素 - 2联合治疗 [4] - 公司通过与默克的临床合作，将1/2a期研究扩展至包括与KEYTRUDA®（帕博利珠单抗）的联合治疗组 [4] - 公司已将PF - 08046052（原LAVA - 1223）授权给辉瑞进行临床开发和商业化，公司管线还包括多个临床前项目 [4] 联系方式 - 投资者关系邮箱：ir@lavatherapeutics.com [5] - LifeSci Advisors（投资者关系/媒体）联系人Joyce Allaire，邮箱：Jallaire@lifesciadvisors.com [5]

文章核心观点 LAVA Therapeutics宣布2024年6月19日下午2点举行年度股东大会，介绍公司业务及在研项目进展 [3] 公司基本信息 - 临床阶段免疫肿瘤公司，专注推进Gammabody®平台开发双特异性γ-δ T细胞衔接器 [2][3] - 利用双特异性抗体触发Vγ9Vδ2 T细胞抗肿瘤效应功能，选择性杀死癌细胞 [2] 年度股东大会信息 - 2024年6月19日下午2点（CEST）举行 [3] - 相关文件在公司网站“Investors”板块“Annual Meeting”及SEC网站可查 [1] - 股东参会需按通知和议程要求注册 [1] 公司在研项目进展 - 评估LAVA - 1207治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的1/2a期剂量递增研究在欧美积极招募，评估单药及与IL - 2联用 [4] - 与默克合作将该研究扩展至与KEYTRUDA®联用 [4] - 已将PF - 08046052（原LAVA - 1223）授权给辉瑞进行临床开发和商业化 [4] - 管线还有多个临床前项目 [4] 联系方式 - 投资者关系邮箱：ir@lavatherapeutics.com [3] - LifeSci Advisors（IR/Media）：Joyce Allaire，Jallaire@lifesciadvisors.com [6]

文章核心观点 公司公布2024年第一季度公司亮点和财务业绩，其Gammabody项目进展顺利，财务状况良好，现金可支撑运营至2026年 [1][5][7] 公司业务进展 - LAVA-1207处于1/2a期试验，预计2024年下半年更新进展，旨在介导杀伤PSMA阳性mCRPC细胞，单药治疗已招募剂量水平10的患者，自2024年第一季度实施阶梯给药后无≥2级CRS事件，与pembrolizumab的联合治疗预计2024年第二季度招募首位患者，同时正在评估低剂量IL - 2与阶梯给药治疗方案及生物标志物研究 [2][3][6] - Pfizer的PF - 08046052处于1期试验，是潜在的一流EGFR和双特异性γδ T细胞靶向实体瘤疗法，2024年3月达到临床开发里程碑，Pfizer为此向公司支付700万美元 [3][6] - LAVA - 1266预计2024年第二季度提交IND申请，旨在靶向CD123治疗血液系统恶性肿瘤 [3] 财务业绩 - 截至2024年3月31日，公司现金、现金等价物和投资共计9460万美元，较2023年12月31日的9560万美元略有减少 [4] - 2024年第一季度来自客户合同的收入为700万美元，2023年同期为120万美元；提供服务和销售商品成本2024年第一季度为零，2023年同期为90万美元；研发费用2024年第一季度为600万美元，2023年同期为990万美元；一般及行政费用2024年第一季度为290万美元，2023年同期为390万美元；净亏损2024年第一季度为50万美元，2023年同期为1390万美元 [8][9] 公司概况 - 公司是临床阶段的免疫肿瘤学公司，专注于推进其专有的Gammabody®平台，开发双特异性γδ T细胞衔接器组合，用于潜在治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤 [12] - 公司正在欧洲和美国积极招募患者进行1/2a期剂量递增研究，以评估LAVA - 1207在mCRPC患者中的疗效，还将通过与默克的临床合作扩大该研究，纳入与KEYTRUDA®的联合治疗组，此外公司将PF - 08046052授权给辉瑞进行临床开发和商业化，管道中还包括几个临床前项目 [13]

财务状况与盈利前景 - 公司2023年和2022年净亏损分别为4200万美元和3190万美元，截至2023年12月31日累计亏损1.481亿美元[24] - 公司预计在可预见的未来将继续产生大量运营亏损，可能永远无法实现或保持盈利[16][24] - 公司尚未从产品销售中获得任何收入，预计未来将继续产生大量费用和不断增加的运营亏损[24] - 公司自成立以来运营消耗大量现金，预计费用将继续增加，现有资金至少可支撑未来12个月运营[40] 产品研发与临床试验 - 公司产品候选药物LAVA - 051在慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤的1/2a期临床试验于2023年6月终止，LAVA - 1207正在转移性去势抵抗性前列腺癌的1/2a期临床试验中进行评估[36] - 公司LAVA - 1207的1/2a期临床试验观察到低级别CRS（≤2级），影响全球临床试验设计[54] - 公司产品候选的成功取决于临床开发和监管批准，但无法保证LAVA - 1207或其他产品候选能获批准[56] - 公司产品候选需额外的临床前和临床开发、营销批准等，预计几年内难以产生产品收入[58] - 公司LAVA - 1207的1/2a期临床试验患者群体较小，难以预测结果能否在更大规模试验中重现[61] - 临床前研究或早期临床试验的成功不代表未来临床试验的结果，LAVA - 1207可能无法在临床开发中显示出预期的安全性和有效性[66] - 药品和生物制品临床试验失败率高，公司设计和执行临床试验经验有限[68] - 若产品候选药物临床试验结果不佳，公司可能延迟或放弃临床开发，数据解读差异等因素也会影响监管审批[69] - 公司可能无法拓展研发管线，限制增长和营收潜力，许多项目虽有前景但最终可能无法产生候选产品[70] - 监管机构可能因多种原因实施临床搁置，公司可能需进行额外临床试验或放弃产品开发项目[71] - LAVA - 051试验在研究剂量水平未观察到大于2级的CRS事件，LAVA - 1207试验单药治疗组也未观察到大于2级的CRS事件；LAVA - 1207试验单药治疗组队列6报告1例硬膜下血肿的剂量限制性毒性（DLT），多剂量LDIL - 2联合LAVA - 1207治疗组报告3例DLT [97] - 公司公布的临床试验中期、“顶线”和初步数据可能会随更多患者数据的获得而改变，且需经过审计和验证，与最终数据可能存在差异 [104] 业务依赖与合作风险 - 公司依赖第三方进行临床研究和试验、产品制造等关键活动，若第三方表现不佳可能影响业务[21] - 公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方表现不佳，会损害业务并影响监管审批和商业化[74] - 公司依赖单一来源供应商提供LAVA - 1207的散装药物物质（BDS），目前无选择第二个BDS供应商的计划 [117] - 公司依靠CDMO生产产品候选，若无法可靠、足量生产，可能影响临床试验和商业化[124][127] - 公司依靠第三方进行产品研发和制造，需分享专有技术和商业秘密，增加被竞争对手发现或盗用的风险[174] - 公司与辉瑞合作开发EGFRd2（PF - 8046052），辉瑞支付5000万美元不可退还的预付款，2024年3月支付700万美元临床里程碑款项[197] - 公司与杨森合作，获得800万美元不可退还的预付款，有望获得最高1.95亿美元开发和商业里程碑款项及分层特许权使用费[198] - 公司目前的多个合作项目若延迟、终止或合作方违约，可能导致Gammabody平台开发延迟，财务表现受损[196] 竞争风险 - 公司面临重大竞争，许多竞争对手比其拥有更丰富的经验和更多的资源[21] - 公司面临来自制药、生物技术公司、学术机构等多方面的竞争，gd T细胞疗法领域竞争对手包括Adicet Bio等，免疫肿瘤学领域有Amgen等大公司 [108][110][111] - 公司竞争对手可能在招募人员、建立临床试验点等方面与公司竞争，若其产品更优，公司商业机会可能减少或消除 [112] 知识产权风险 - 公司若无法获得和维持专利及其他知识产权保护，可能影响产品商业化能力[21] - 公司知识产权许可对业务至关重要，若无法获得或保护相关权利，可能影响竞争力，许可协议终止可能导致权利丧失和业务受损[132] - 截至2023年12月31日，公司拥有、共同拥有或独家许可4项已授权美国专利、20项待决美国专利申请、13项待决欧洲区域阶段专利申请、6项待决专利合作条约（PCT）专利申请、20项其他地区已授权专利和80多项其他地区待决专利申请[138] - 公司专利地位不确定，可能面临第三方挑战，专利诉讼成本高且结果不确定，可能影响专利权利和业务合作[139][141][142] - 专利申请过程昂贵、耗时且复杂，公司可能无法以合理成本及时在所有有商业优势的司法管辖区申请、维护专利[143] - 公司或其许可方可能未在所有销售产品的国家或地区寻求或维持专利保护，外国法律对知识产权的保护程度可能不如美国[144] - 专利申请的覆盖范围可能在授权前大幅缩减，授权后范围可能被重新解释，即使获得专利也可能无法提供有效保护[145] - 专利的有效性和可执行性可能受到挑战，可能导致排他权丧失、专利权利要求被缩小、无效或不可执行[146] - 公司使用荷兰或美国政府资助产生的知识产权，政府可能拥有“介入权”，可能损害公司竞争地位[147] - 公司可能面临专利发明权或所有权的索赔，可能导致诉讼，若失去某些专利申请的优先权，可能无法获得专利授权[148] - 美国《哈奇 - 瓦克斯曼修正案》允许专利期限最多延长5年，但总期限不能超过产品批准日期起14年，且监管机构可能拒绝或限制延长[151] - 第三方可能发起法律诉讼，指控公司侵犯其知识产权，诉讼结果不确定，可能对公司业务产生负面影响[152] - 若公司被认定侵犯第三方知识产权，可能需获得许可、支付费用，甚至停止相关业务，还可能承担赔偿责任[156] - 公司可能卷入保护或执行专利的诉讼，诉讼可能昂贵、耗时且不成功，可能导致专利无效或范围变窄[161] - 公司可能无法单独或与许可方一起防止知识产权被侵犯、盗用或其他侵权行为，诉讼或其他程序可能失败且成本高昂[164] - 美国专利法或其他国家专利法的变化可能降低专利价值，增加专利申请和执行的不确定性和成本[167] - 2023年6月欧洲引入新的单一专利制度，可能影响欧洲专利，增加诉讼不确定性[169] - 公司的商标可能受到挑战，竞争对手可能侵权，且可能无法获得FDA对产品名称的批准[179][181] - 知识产权权利有局限性，可能无法充分保护公司业务或维持竞争优势[182] 资金需求与筹集风险 - 公司需要大量额外资金来完成产品候选药物的开发和商业化，若无法筹集资金可能需延迟、减少或终止某些项目[16][39] - 公司需筹集额外资金，若无法及时获得足够资金，可能需延迟、缩减或取消开发项目[41] 宏观因素与外部环境风险 - 全球经济不确定性、地缘政治变化等宏观因素可能对公司业务、财务状况和前景产生重大不利影响[32][35] - 公司财务状况可能受汇率波动影响，业务和股价或受欧元、美元和瑞士法郎汇率波动影响[46] - 公司产品开发和临床试验可能因公共卫生危机等潜在业务中断或市场波动而延迟，增加成本和费用 [102] 人员相关风险 - 公司高度依赖高级管理团队，若无法留住或招募管理、临床和科学人员，业务将受损害[184] - 截至2023年12月31日，公司有35名全职员工，预计随着产品候选药物临床开发推进，员工数量和业务范围将显著增长[187] - 招聘和留住高级管理人员、科研和临床人员等对公司成功至关重要，行业竞争激烈，可能无法按可接受条款招聘和留住关键人员[185] - 公司计划扩张组织，管理增长可能面临困难，导致运营中断、成本增加和资源转移[187] 产品制造风险 - 生物技术产品制造复杂，公司和合同制造商需遵守cGMP法规，生产可能遇到采购原材料困难等问题 [114][118] - 若产品或制造设施发现污染，制造设施可能需长时间关闭调查和补救 [115] - 制造运营的不利发展可能导致产品供应中断，影响公司创收和声誉 [116] - 公司依赖单一供应商供应BDS，若供应中断或质量不佳，可能需改变产品候选开发流程，更换供应商可能导致成本增加和生产延迟[119][120] - 公司产品候选和未来产品候选的制造可能受组件或原材料成本增长、供应中断等影响，导致临床试验延迟和业务受损[120][121] - 公司Gammabody产品候选和细胞库存储在外部设施，若存储设备损坏，可能影响临床试验供应和进度[122][123] - 药品和生物制品制造商常面临生产难题，如扩大规模、验证流程、确保可靠性等，可能导致临床试验延迟和成本增加[128] - 公司需与符合FDA等监管要求的CDMO合作，制造流程变更可能需重复试验，影响产品候选的批准和商业化[129] - 公司未来临床试验和商业化依赖制造方法的可靠性、安全性和有效性，扩大生产可能面临挑战[130][131] 监管审批风险 - FDA等政府机构的中断可能影响公司产品的审批和商业化进程[83] - 监管机构可能要求公司产品候选药物与伴随诊断设备同时获批，这可能耗时且成本高[84] - 开发与已获批疗法联用的产品候选药物可能面临更多挑战，获批后可能需交叉标签[87] 患者招募风险 - 公司在临床试验患者招募和留存方面可能遇到困难，导致临床开发活动延迟或受不利影响[90] 临床开发中断风险 - 公司临床开发项目可能因产品出现严重不良事件、副作用等导致中断、延迟或终止，已获批产品可能被撤销批准 [94][95][96] 被动外国投资公司风险 - 公司可能被归类为被动外国投资公司，这可能给美国投资者带来不利的联邦所得税后果[26] - 非美国公司若至少75%的总收入为被动收入，或至少50%的资产价值归因于产生被动收入的资产，将被视为被动外国投资公司（PFIC）[203] 不当行为与责任风险 - 公司员工、合作伙伴等可能存在不当行为，若被调查且辩护失败，将对业务和财务状况产生重大影响[202] - 公司业务面临产品责任风险，若无法成功辩护产品责任索赔，可能产生巨额负债或限制产品商业化[205] - 公司获得了覆盖临床试验的产品责任险，未来也会为临床试验获取保险，保额为类似公司惯例水平[206] - 产品责任或其他索赔可能导致公司无法以可接受成本和范围获得并维持足够的产品责任险，阻碍产品商业化[206] - 产品责任索赔可能导致法院判决或和解金额超出保险覆盖范围或限额，公司可能无力支付[206] - 产品责任索赔可能导致需求下降、声誉受损、负面媒体关注等一系列后果[208] - 产品责任索赔可能导致保险和资本资源耗尽、收入损失、股价下跌等[208] 危险材料相关风险 - 公司业务涉及使用危险材料，需遵守环境、健康和安全法律法规，这些法规可能成本高昂并限制或中断业务[207] - 公司研发及第三方活动涉及危险材料的产生、存储、使用和处置，存在污染或伤害风险[209] - 公司无法消除危险材料带来的污染或伤害风险，可能导致商业化、研发和业务运营中断[209] - 公司不能保证第三方制造商处理和处置危险材料的安全程序符合法规标准[209] - 公司可能因危险材料相关损害承担责任，成本可能超出资源，当局可能限制材料使用或中断业务[209]

财务数据关键指标变化 - 公司2022年和2021年净亏损分别为3190万美元和4240万美元，截至2022年12月31日累计亏损1.081亿美元[35] 公司盈利预期 - 公司预计未来将继续产生重大费用和不断增加的运营亏损，且可能永远无法实现或保持盈利[34,35,38] 金融市场事件 - 美国财政部、联邦存款保险公司和美联储宣布一项计划，将向金融机构提供高达250亿美元的贷款[43] - 2023年3月10日硅谷银行被关闭，2023年3月26日第一公民银行收购其所有存款和贷款[42,46] 公司现金持有情况 - 截至2023年3月31日，公司持有第一公民银行的现金及现金等价物不足10万美元[46] 公司面临的综合风险 - 公司面临金融机构流动性问题、产品研发和商业化、知识产权保护等多方面风险[13,15,25] 产品候选药物开发风险 - 公司产品候选药物的开发和商业化存在时间和成本难以预测、临床试验结果不确定等问题[15,17] - 公司产品候选和相关技术是癌症治疗新方法，开发时间和成本难以预测[61] 第三方依赖风险 - 公司依赖第三方进行产品候选药物的制造和服务，若第三方表现不佳可能影响业务[22,24] 股价与财务内控风险 - 公司股价可能继续波动，股东未来发行普通股时可能面临大幅稀释[33] - 公司在财务报告内部控制方面存在重大缺陷[33] 公司业务运营重点 - 公司目前运营集中于开发Gammabody平台、识别和开发LAVA - 051、LAVA - 1207等候选产品[49] 公司资金支持情况 - 公司现有现金、现金等价物和投资至少可支持未来12个月运营[53] 产品临床试验进展 - LAVA - 051正在慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤和急性髓系白血病的1/2a期临床试验中评估，LAVA - 1207正在转移性去势抵抗性前列腺癌的1/2a期临床试验中评估[49] 公司运营资金消耗情况 - 公司运营自成立以来消耗大量现金，预计随着业务开展费用将继续增加[53] 产品开发资金需求 - 公司需大量额外资金来完成候选产品开发和商业化，若无法筹集资金，可能需延迟、减少或终止部分开发项目[51] 公司融资计划与困难 - 公司预计通过股权或债务融资、合作等方式满足未来资金需求，但融资可能面临困难[54] 产品商业化风险 - 目前尚无双特异性γδ T细胞衔接器获美国FDA或欧洲EMA批准用于癌症治疗[62] - 公司Gammabody平台和LAVA - 051、LAVA - 1207候选产品处于早期开发阶段，可能无法商业化[66] 临床开发与监管批准风险 - 公司临床开发和获得监管批准受多种因素影响，且无法控制这些因素[74][75] - 公司产品候选药物LAVA - 051和LAVA - 1207处于1/2a期临床试验早期阶段，临床开发可能失败，且临床前研究或早期临床试验结果不能预测未来结果[80] - 临床开发若不能成功完成，会增加成本并损害公司未来产品销售等收入获取能力，临床试验延迟会缩短产品商业化独占期或使竞品提前上市[78] - 公司设计临床试验经验有限，可能无法设计和执行支持监管批准的试验，且试验设计缺陷可能在后期才显现[83] - 公司依赖第三方进行临床研究，若第三方表现不佳，会损害业务、延迟或阻碍产品获批及商业化，且沟通协调可能存在挑战[86][91] - 若公司或第三方未遵守GCP规定，临床数据可能不可靠，监管机构可能要求额外临床试验，第三方未达标可能需重复试验，导致审批延迟[88] - 若与CRO或医院合作终止，可能无法以合理条件更换，更换会产生成本、耗费时间并导致延迟[94] - 公司与主要研究者的财务关系可能被监管机构认为存在利益冲突，影响试验数据完整性和产品获批[95] - FDA等监管机构的中断情况，如资金短缺、政策变化等，会影响产品审批进度，对公司业务产生重大不利影响[97][98] - 监管机构可能要求产品候选药物与配套诊断设备同时获批，该过程耗时且成本高，可能延迟产品商业化[99] - 公司开发与已获批疗法联用的产品候选药物可能面临更多挑战，临床试验设计可能更复杂，获批后可能需交叉标签[104][105] 临床试验患者招募风险 - 公司临床试验患者招募可能因多种原因遇困难、延迟或无法进行，如患者群体规模和性质、疾病严重程度和发病率等[109] - 公司与患者社区建立关系可能失败，LAVA - 051或LAVA - 1207临床试验负面结果会影响未来患者招募和留存[110] 产品不良事件风险 - LAVA - 051、LAVA - 1207或未来产品候选药物可能出现严重不良事件或副作用，导致临床开发项目终止、监管拒绝批准等[111] 临床试验数据情况 - 公司仅在有限数量癌症患者中测试LAVA - 051和LAVA - 1207，且观察期有限，未报告相关2期临床试验疗效数据[115] 新冠疫情对临床试验的影响 - 新冠疫情持续影响公司癌症临床试验多方面，如患者给药、研究监测等，且影响时长未知[120] 临床试验数据变化风险 - 公司公布的临床试验中期、“顶线”和初步数据可能变化，与最终数据差异或损害业务前景和股价[123] 市场竞争风险 - 公司面临激烈竞争，众多竞争对手经验和资源更丰富，可能先获监管批准或开发出更优疗法[125] - 公司γδ T细胞疗法竞争对手包括Adicet Bio等，免疫肿瘤疗法还面临众多大公司竞争[128] 产品制造风险 - 生物技术产品制造复杂，公司生产LAVA - 051、LAVA - 1207等产品可能遇困难，如原料采购、质量控制等[132] - 公司部分产品候选药物依赖单一来源供应商提供原料药，供应商问题会影响产品开发[135] - 公司已完成LAVA - 051制造工艺向第二个BDS供应商的转移，预计2023年第三季度投入运营，暂无为LAVA - 1207选择第二个BDS供应商的计划[136] - 公司目前依赖单一来源供应商供应某些候选产品，若失去该供应商，候选产品开发能力可能受不利影响和延迟[136] - 公司无法保证BDS供应不会受限、中断，质量达标或能以可接受价格持续供应，且无法控制供应商获取或制造材料的过程和时间[137] - 建立与新供应商的合作关系可能耗时较长，更换供应商可能导致满足需求延迟，认证新供应商可能增加成本、分散资源或降低制造产量[138] - 公司目前将Gammabody候选产品存于专业外部存储设施，存储冰柜损坏或丢失若不及时处理，会导致更换延迟，影响业务[140] - 公司主细胞库和工作细胞库存于多个专业外部存储设施，若细胞受损，需建立替代细胞库，可能影响临床供应并延迟临床试验[142] - 公司不拥有或运营制造设施，也无建设计划，若无法通过替代第三方CDMO或自有设施建立充足供应，临床和商业化计划将受重大不利影响[144] - 公司目前依赖少数CDMO生产某些候选产品和合作项目，单个CDMO制造运营的重大中断事件会对业务产生重大不利影响[145] - 公司未来临床和商业化依赖制造方法的可靠性、安全性和有效性，扩大双特异性γδ T细胞衔接抗体生产规模可能暴露方法缺陷或面临挑战[152] 公司专利情况 - 截至2022年12月31日，公司拥有、共同拥有或独家许可3项已授权美国专利、7项待决美国专利申请、7项待决欧洲区域阶段专利申请、3项待决专利合作条约（PCT）专利申请、8项其他地区已授权专利以及40多项其他地区待决专利申请[162] 专利相关风险 - 专利申请在授权前无法对抗第三方，且授权后范围可能缩减或被重新解释[164][168] - 专利维权成本高、结果不确定，不利裁决可能使公司失去专利权利或面临竞争[165] - 专利申请过程昂贵、耗时且复杂，公司可能无法及时、合理成本地完成[166] - 公司可能未在所有销售国家申请专利保护，外国法律对知识产权保护程度可能不同[167] - 政府对政府资助产生的专利可能有“介入权”，行使该权利会损害公司竞争地位[171] - 公司可能面临专利发明权或所有权的争议，需诉讼解决，可能影响专利申请[172] - 未遵守专利相关要求可能导致专利权利部分或全部丧失，潜在竞争对手可能进入市场[174] - 根据Hatch - Waxman修正案，美国专利可延长最多5年，但总期限不超产品批准日起14年，且获批机构可能拒绝或限制延长[176][177] - 第三方可能发起法律诉讼指控公司侵犯知识产权，结果不确定且可能影响业务[178] - 公司可能需从第三方获取专利许可，但可能无法以合理条件获得，否则可能停止业务[185] - 公司可能面临前员工或顾问对专利所有权的主张，且无法确保协议在挑战下被维持[189] - 公司可能卷入保护或执行专利等知识产权的诉讼，此类诉讼昂贵、耗时且可能失败[191] - 竞争对手或第三方可能侵犯公司知识产权，诉讼可能使公司核心业务资源被转移，且结果不可预测[192] - 公司可能无法阻止知识产权被侵犯，尤其在法律保护不足的国家，诉讼可能失败且成本高[193] - 部分竞争对手因财务资源和知识产权组合优势，能更有效承担诉讼成本[194] - 美国专利法或其他国家专利法的变化可能降低专利价值，增加不确定性和成本[197][198] - 美国最高法院的裁决增加了公司未来获得专利的不确定性和已获专利价值的不确定性[200] - 在全球保护知识产权成本过高，美国以外部分国家知识产权保护较弱，可能影响公司业务[203] - 许多国家有强制许可法律和对政府机构或承包商的专利执行限制，可能损害公司竞争地位[205] 第三方依赖的知识产权风险 - 依赖第三方需分享技术诀窍或商业秘密，增加被竞争对手发现或盗用的可能性[206]

临床试验与药物研发 - LAVA-051（CD1d）和LAVA-1207（PSMA）正在进行1/2a期临床试验，预计在2023年上半年和下半年发布额外数据[4] - LAVA-051针对多发性骨髓瘤（MM）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性髓系白血病（AML）进行临床试验，预计在2023年第一季度发布初步数据[19] - LAVA-1207在前列腺癌患者中显示出对PSMA阳性肿瘤细胞的强效杀伤[131] - LAVA-1207的临床试验正在进行中，患者招募仍在进行中（NCT05369000）[133] - LAVA-1266（CD123）预计将在未来两年进入临床试验[77] - LAVA-1266的IND/CTA申请预计在2024年提交[156] 药物效果与安全性 - LAVA-051的初步数据表明，未观察到细胞因子释放综合症（CRS）和免疫效应细胞神经症（ICANS），且IL-6水平未显著增加[63] - LAVA-051的副作用频率和严重性与剂量水平的增加没有相关性[72][130] - LAVA-051的皮下给药生物利用度为74%，与静脉给药相比[124] - LAVA-051显示出潜在的临床活性，部分患者评估为稳定病情[142] - LAVA-051在治疗过程中观察到克隆B细胞在外周血中的百分比下降[129] - LAVA-051的最大Vγ9Vδ2 T细胞受体占有率（RO）随着剂量的增加而上升[114] 技术平台与创新 - Gammabody™平台的药物在低皮摩尔浓度下表现出强效杀伤肿瘤细胞的能力，且对健康细胞的选择性较高[54] - LAVA Therapeutics的Gammabody™平台在肿瘤细胞选择性方面表现出相对较低的CRS风险[42] - LAVA Therapeutics的Gammabody™平台旨在通过选择性杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞来开发新一代癌症治疗药物[85] 财务状况 - LAVA Therapeutics在2022年第三季度的现金和投资总额为1.427亿美元，现金储备超过24个月[87] - LAVA-1223与Seagen签署了独家全球许可协议，潜在里程碑高达约6.5亿美元及版税[153] 给药方式与剂量 - LAVA-051的给药方式为静脉输注（IV）或皮下注射（SC），在第1天、第8天及之后每周两次给药[60] - LAVA-051的给药剂量为每次10 mg/kg，且在非人灵长类动物研究中未观察到CRS的迹象[52] - LAVA-051在多发性骨髓瘤（MM）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中达到了200微克的剂量，约为起始剂量的400倍[72][130] - LAVA-1207每两周作为静脉输注给药[149] - LAVA-051的线性药代动力学和满意的皮下生物利用度[144]

协议基本信息 - 独家许可协议于2022年9月23日生效，签约双方为Seagen公司和Lava公司[11] - Seagen是全球生物技术公司，专注癌症靶向疗法研发和商业化；Lava有Gammabody™平台，擅长双特异性和多特异性T细胞衔接器研发[13] - Seagen希望从Lava获得许可，在特定区域开发、制造和商业化许可化合物及产品，Lava愿意授予[13] 术语定义 - “收购”指第三方通过交易获得一方超过50%的有表决权股权证券等情况[19] - “关联方”指直接或间接控制、被控制或受共同控制的实体，控制意味着拥有超过50%的有表决权证券等[21] - “加速批准”指根据FDA加速批准计划获得的美国监管批准[20] - “生物类似药产品”指在特定国家通过简化监管机制获批、与许可产品等效且由非分许可方第三方销售的产品[26] - “Calendar Quarter”指连续3个日历月的周期，一年从1月1日、4月1日、7月1日或10月1日开始[33] - “Calendar Year”指连续12个日历月的周期，从1月1日开始，12月31日结束[34] - “Combination Product”指包含1种或多种治疗或预防活性化合物或成分的许可产品[38] - “Dose Expansion Study”指产品的临床试验，需引入推荐剂量且至少有2个同时入组的患者队列[55] - “Dose Optimization Study”指产品的临床试验，引入多个剂量以确定后续试验的推荐剂量[56] - “Executive Officers”指Seagen的执行副总裁企业发展与联盟管理或其指定人员，以及Lava的首席执行官或其指定人员[57] - “External Costs”指Lava在执行研究计划或履行第5条和第6条义务时产生并支付给第三方的成本和费用[59] - “FDA”指美国食品药品监督管理局或其任何继任实体[61] - “FFDCA”指美国联邦食品、药品和化妆品法案，21 U.S.C.§ 301及后续条款[62] - “Field”指在人类和动物中的所有用途[63] - “FTE”指一名技术或科研员工一整年全职工作的等效工作量，一年总时长为[***]小时，不足该时长的按实际工作小时数按比例计算，且不包括行政人员[67] - “FTE Cost”指特定时期和活动中，实际投入的FTE总数（或部分）与FTE Rate的乘积[69] - “GAAP”指美国公认会计原则，需持续应用[71] - “IND”指为开展药品或生物制品临床试验向监管机构提交的申请[78][80] - “Net Sales”指Seagen、其关联方或 sublicense方向第三方销售许可产品的发票总金额减去特定项目，若许可产品作为组合产品销售，净销售额按特定公式计算[100][102] - “Patent Rights”涵盖各国或地区的所有专利和专利申请及其相关的各种衍生权利[105] - “First Commercial Sale”指Seagen等在获得监管批准和定价报销批准后，首次向第三方销售许可产品用于分销、使用或消费，但特定用途的销售不算[64] - “Lava - 1223 Product”指包含Lava - 1223 Compound的许可产品[87] - “Manufacture”涵盖药品或生物制品制造相关的所有活动，制造权包括制造、使用和进口等权利[98] - “Joint Collaboration Know - How”指Seagen等与Lava等联合产生的合作技术诀窍，排除特定内容[83] 期限规定 - 研究期限从生效日期开始，至首个许可产品提交研究性新药申请（IND）后12个月结束[121] - 特许权使用期限按许可产品和国家划分，从许可产品在某国首次商业销售开始，至最后有效权利要求到期、首次商业销售日期的[***]周年、监管独占权终止或到期中最晚的时间点结束[123][125] 许可权利与限制 - 熔岩公司授予西雅图基因公司独家、可转让、含特许权使用费的许可，允许其在领域和地域内制造、使用、进口、销售等许可化合物和许可产品[149] - 西雅图基因公司有权在无需熔岩公司事先同意的情况下，向关联方和第三方授予分许可，且需在分许可协议签订后[***]内提供副本给熔岩公司[150] - 西雅图基因公司可将协议义务分包给第三方分包商，且需对分包商的履约负责[151] - 熔岩公司保留为履行协议义务及在独家许可范围外实施熔岩技术的权利[152] - 在[***]期间，熔岩公司不得开发、制造、商业化竞争产品，也不得授权第三方这样做[153] - 在[***]期间，西雅图基因公司应确保相关方不进行某些行为（文档未完整提及）[154] 联合研发委员会相关 - 联合研发委员会（JRDC）由双方至少各2名代表组成[174] - 双方将在生效日期后[***]内建立JRDC，履行多项职责[173] - JRDC会议每[***]举行一次，会前[***]工作日分发议程[178] - JRDC会议纪要由1名成员编写，会后[***]工作日发送审核，[***]工作日内无异议则批准[178] - JRDC决策需一致通过，僵局时Seagen有决定权，但有行使限制[179] 额外目标相关 - Seagen有权在第一目标提名期和第二目标提名期分别提名第一和第二额外目标[163] - 守门人需在收到提名后[***]工作日通知Lava，Lava在[***]工作日提交不可用目标列表[166] - 若提名目标可用，守门人通知双方，该目标成为额外目标[166] - 双方将在第一额外目标清除日期后[***]内就额外目标许可协议进行谈判[167] - 额外目标排他期内，Lava及其关联方在特定条件下不得与第三方开展相关业务[168][171] 研究活动相关 - Lava负责按研究计划完成临床前研究活动，未经对方书面同意不得修改研究计划和预算[185][186] - Lava负责获取和维护监管材料，但提交需Seagen书面同意，Seagen负责提交和拥有IND[187] - Seagen按研究预算报销Lava研究成本，Lava超额不超[***]可申请报销，每季度末至少提前[***]天报告预估成本[189][190][192] - Lava可使用第三方分包商，需符合协议要求并对其工作负责，且确保无外部资金资助[193] - Lava需保存研究记录，Seagen每年可审计一次，Lava按季度或应要求提供研究进展和结果[194] - 生效日期后[***]内Lava向Seagen进行技术转移，预算包含在附表中，遗漏项目应应要求转移[196][198] - 研究期结束后Lava向Seagen转移所有研究产生的专有技术和材料[199] - 若转移内容在第三方，Lava应促使其转移，应要求提供通信副本并介绍第三方[200] - Lava使用分包商需Seagen书面批准，且分包商需遵守保密和知识产权转让义务[193]

财务状况 - 公司2021年和2020年净亏损分别为4530万美元和1550万美元，截至2021年12月31日累计亏损7870万美元[21] - 公司预计在可预见的未来将继续产生大量运营亏损，且可能永远无法实现或保持盈利[15][21] - 公司需要大量额外资金来完成产品候选药物的开发和商业化，现有现金、现金等价物和投资预计至少可支持未来12个月的运营[31][33] - 公司未来资金需求将通过公开发行或私募股权、债务融资、合作、战略联盟、许可安排等方式解决，但金融市场动荡和疫情可能使融资更困难[34] 产品研发与商业化 - 公司目前尚未获得任何产品候选药物的监管批准或实现商业化，可能需要数年时间才能有商业化产品[22] - 公司最先进的产品候选药物LAVA - 051正在慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤和急性髓系白血病的1/2a期临床试验中进行评估，LAVA - 1207正在转移性去势抵抗性前列腺癌的1/2a期临床试验中进行评估[29] - 公司产品候选药物和相关技术是癌症治疗的新方法，难以预测开发时间和成本以及后续监管批准情况[15][38] - 公司依赖产品候选药物的成功临床开发和监管批准，若无法获得批准，将无法实现商业化[15] - 公司LAVA - 051和LAVA - 1207的1/2a期临床试验是关于Gammabody平台仅有的临床试验，且试验患者数量少[40] - 公司Gammabody平台及LAVA - 051和LAVA - 1207产品候选处于早期开发阶段，可能无法商业化[41] - 公司可能无法为监管机构提供足够临床证据支持Gammabody产品候选获批[42] - 公司产品候选产生收入可能需数年甚至无法实现，需完成多项工作[50] - 公司产品候选成功完成临床开发和获得监管批准取决于多项因素，包括临床试验完成情况、数据表现等[51][52] - 公司当前LAVA - 051和LAVA - 1207的1/2a期临床试验患者群体小，难以预测结果在更大规模试验的重复性[54] - 公司产品候选药物的FDA、EMA等监管审批过程漫长且不可预测，只有小部分产品能成功获批并商业化，获批途径可能复杂、昂贵且不确定，可能无法获得批准[192][194] - 公司产品候选药物可能因多种原因无法获得监管批准，如临床试验设计或执行分歧、未能证明安全性和有效性、数据不足等，且临床试验的延迟或终止会影响产品商业化和收入[196][197] 竞争与市场 - 公司面临重大竞争，许多竞争对手比其拥有更丰富的经验和资源[19] - 公司面临激烈竞争，竞争对手包括Adicet Bio、AstraZeneca等众多公司，它们在资源、经验等方面更具优势[95][98][99] - 即使产品获批，也可能无法获得市场认可，影响公司盈利[207][209] - 产品获批后的市场接受程度取决于成本、疗效等多方面因素[207] - 公司教育医疗界了解产品益处的努力可能需大量资源且不一定成功[209] 临床试验风险 - 实际或感知的安全问题可能影响患者参与临床试验及医生采用新疗法的意愿[43] - 其他公司T细胞衔接器出现安全问题，公司Gammabody类双特异性γδ T细胞衔接器产品候选被认为可能有类似并发症[44][46] - 公司依赖第三方进行临床研究，若第三方表现不佳，可能影响产品候选获批和商业化[63] - 临床试验主要研究人员与公司的财务关系可能引发利益冲突，影响试验数据完整性和产品获批[69] - 若公司或合作方未按监管要求开展临床试验，FDA、EMA或IRB可能随时暂停试验，影响产品商业前景和营收[70] - FDA和其他政府机构因资金短缺或全球健康问题出现的运营中断，会影响公司业务[71] - 2020年FDA因疫情推迟对国内外制造工厂的检查，若长期无法开展常规监管活动，会影响公司业务[72] - 公司在招募、筛选和留住临床试验患者方面可能遇到困难，导致临床开发活动延迟或受不利影响[78] - 产品候选药物在开发或获批后可能出现严重不良事件或副作用，导致临床试验终止、产品获批被拒或营销授权被撤销[81] - 新冠疫情持续对公司业务产生不利影响，包括临床试验、供应链和业务发展活动[87] - 公司LAVA - 051和LAVA - 1207的临床试验已受新冠疫情影响，荷兰、西班牙和意大利的疫情影响了医院重症监护室容量，减缓了患者入组速度[89] - 新冠疫情可能导致临床试验审批、患者招募、物资运输等多方面延迟或困难，还会影响供应链、资本筹集和产品开发等[90] - 临床试验公布的中期、“顶线”和初步数据可能会随更多患者数据的获得而改变，且需审计和验证，与最终数据的差异可能影响公司业务和股价[93] - 临床试验面临多种风险，如与CRO和试验点达成协议困难、第三方承包商违规等[201] 生产与供应 - 生物技术产品制造复杂，公司可能在生产中遇到采购原材料、质量控制、人员保留等困难，影响产品供应和业务[101][102] - 公司目前依赖单一供应商提供散装药物物质，LAVA - 051制造流程向第二供应商转移预计2022年第四季度完成，但无成功保证[105][106] - 依赖单一供应商存在供应中断、价格上涨、难以找到替代供应商等风险，可能影响产品开发和业务[108][109] - 产品候选药物的制造成本和原材料供应可能受影响，供应中断后难以恢复，后续订单规格变化可能导致制造延迟[111] - 产品制造运营的不利发展可能导致发货延迟、库存短缺等问题，影响公司业务、运营和收入[112] - 公司Gammabody产品候选药物存储在专业外部设施，存储设备损坏若不及时修复会导致替换延迟，影响业务[113] - 主细胞库和工作细胞库存储在多个专业外部设施，损坏后需建立替换细胞库，否则会导致费用增加、项目延迟或终止[114] - 公司未来临床试验及产品获批后的商业化依赖于制造方法的可靠性、安全性和有效性，扩大生产可能面临方法缺陷、生物学难题及监管审查等挑战[115] - 公司没有临床或商业规模的制造和加工设施，预计至少部分制造过程依赖第三方[170] - 公司与全球合同制造商有LAVA - 051的商业供应协议[170] 知识产权 - 截至2021年12月31日，公司拥有、共同拥有或独家许可2项已授权美国专利、6项待批美国专利申请、5项待批欧洲区域阶段专利申请、4项待批专利合作条约（PCT）专利申请、8项其他地区已授权专利和37项其他地区待批专利申请[123] - 知识产权许可对公司业务至关重要，若无法获得或保护相关权利，可能影响公司竞争力[116] - 公司已签订多项许可协议，若未能履行协议义务，可能失去权利、面临责任，协议终止会对业务造成不利影响[116][117] - 未来许可协议可能不提供在所有相关领域和地区使用知识产权和技术的独家权利，无法阻止竞争对手商业化竞争产品[118] - 公司部分专利权利的研究可能由美国联邦或州政府资助，政府可能拥有相关权利，包括介入权[119][132] - 公司与许可方可能就知识产权许可协议产生纠纷，解决纠纷可能缩小权利范围或增加义务，影响业务[119] - 专利申请的发布、范围、有效性、可执行性和商业价值高度不确定，法律变化可能降低专利价值或缩小保护范围[124] - 公司可能面临第三方对专利权利的挑战，防御成本高且结果不确定，不利裁决会影响业务[126] - 美国专利可根据《药品价格竞争和专利期限恢复法案》申请最长5年的期限延长，但不能超过产品批准日期起14年，且可能无法获批或获批期限有限[135] - 公司商业成功部分取决于能否在不侵犯第三方知识产权前提下开展业务，生物和制药行业专利诉讼广泛复杂[136] - 第三方可能对公司发起知识产权相关法律诉讼，诉讼费用高昂且耗时，结果不确定，可能影响产品商业化[138][139] - 若被认定侵犯第三方知识产权，公司可能需获取许可、支付费用，甚至停止相关业务，还可能承担赔偿责任[141] - 许可或收购第三方知识产权竞争激烈，公司可能无法获得所需权利或需支付高额费用，影响业务和财务状况[144] - 公司可能面临员工等不当使用或披露商业秘密、主张知识产权所有权的索赔，诉讼结果不确定且可能造成损失[145][146] - 公司为保护知识产权提起诉讼可能昂贵、耗时且不成功，可能导致专利无效或范围变窄[147][148] - 公司可能无法阻止第三方侵犯知识产权，尤其在国外，诉讼可能失败且成本高[150] - 美国和其他国家专利法律变化可能增加不确定性和成本，削弱公司保护产品的能力[153][154] - 在全球保护知识产权成本高，国外权利可能受限，竞争对手可能利用此开发产品，影响公司竞争力[155][156] - 许多国家有强制许可法律和对政府机构的专利限制，可能削弱公司专利价值和竞争地位[158] - 公司知识产权保护存在风险，如商业秘密可能泄露、商标可能被挑战或侵权等[159][164] 组织与管理 - 公司计划扩大组织规模，但可能在管理增长方面遇到困难[19] - 截至2021年12月31日，公司有58名员工，其中55名为全职员工[167] - 公司计划扩张组织，管理增长可能面临困难，导致业务计划执行延迟或运营中断[167] 合作与战略 - 公司依赖第三方进行产品研发、生产和供应，若第三方表现不佳或关系无法维持，业务、财务状况等可能受不利影响[168][169] - 公司与Janssen Biotech, Inc.有研究合作和许可协议，还打算探索其他战略伙伴关系以拓展Gammabody平台[170] - 若无法与合适第三方及时达成可接受协议，公司可能需缩减产品候选开发、减少或延迟其他开发项目等[171] 其他风险 - 员工、主要研究人员、顾问和商业伙伴的不当行为可能影响产品候选开发和公司业务[176] - 公司收集、存储或处理的个人信息安全若受损，声誉可能受损并面临责任和业务损失[177] - 公司可能被归类为美国联邦所得税目的下的被动外国投资公司（PFIC），非美国公司满足至少75%的总收入为被动收入或至少50%的资产价值归因于产生被动收入的资产等条件会被认定，若美国投资者持有普通股期间公司被视为PFIC，会有不利的美国联邦所得税后果[187] - 公司业务面临产品责任风险，若无法成功应对产品责任索赔，可能产生诸多不利影响，如减少产品需求、损害声誉、导致临床试验中断等，且公司虽有产品责任保险，但可能无法覆盖全部索赔金额[188][189][190] - 公司研发和生产涉及危险材料，需遵守环境、健康和安全法律法规，若违规可能导致业务中断、承担高额费用和责任，且公司目前未购买危险废物保险[191] - 公司信息安全措施可能不足以防止系统和数据被非法访问或泄露，新冠疫情使员工远程工作增加了数据安全风险，技术攻击手段多变难防[178][180][181] - 若发生网络攻击或安全事件，可能导致业务运营中断、增加成本、引发监管调查和诉讼等，还会影响公司财务和运营状况[182] - 公司若未能防止或减轻网络攻击，可能导致机密和专有数据被非法访问，需进行强制披露，这会带来成本和负面影响[183] - 公司合作伙伴、业务伙伴等的数据安全问题可能损害公司声誉、影响业务关系，服务提供商的数据泄露可能使公司面临罚款和通知义务[184] - 公司若因平台等被非法访问而面临诉讼，可能影响业务，虽有网络安全保险，但仍可能需支出费用、分散管理层精力等[185] - 若产品获批，公司需遵守持续监管要求，包括制造、标签等多方面，且可能需实施REMS[201][202] - 若发现产品候选药物问题或监管机构不同意推广等情况，可能对产品、生产设施或公司施加限制[203] - 若未遵守适用监管要求，监管机构可能采取多种措施，会对公司业务、财务状况和经营成果产生负面影响[204] - FDA等严格监管生物制品促销声明，违规推广非标签用途可能面临重大处罚[205] - FDA等监管政策可能变化，新法规可能阻碍、限制或延迟产品候选药物的监管批准[206] - 公司可能为产品候选药物寻求孤儿药指定，但可能不成功或无法维持相关益处，美国孤儿药针对患者群体少于200,000或其他特定情况[210]