文章核心观点 - 临床阶段生物制药公司Soleno Therapeutics宣布向FDA提交DCCR缓释片新药申请，用于治疗患有食欲过盛的4岁及以上普拉德-威利综合征患者，这对公司和患者意义重大 [12][5] 公司信息 - Soleno Therapeutics是专注于开发和商业化治疗罕见病新型疗法的临床阶段生物制药公司，近期向FDA提交了领先候选药物DCCR缓释片的新药申请 [6][12] 药物信息 - DCCR是含二氮嗪胆碱的新型专利缓释剂型，每日服用一次，其母体分子二氮嗪已用于治疗新生儿、婴儿、儿童和成人的几种罕见病，但未获批用于治疗PWS [9] - DCCR开发项目得到五项健康志愿者一期临床研究和三项二期临床研究数据支持，在PWS三期临床开发项目中，DCCR在解决PWS标志性症状食欲过盛及其他症状方面显示出前景 [9] - 二氮嗪胆碱在美国和欧盟获得治疗PWS的孤儿药认定，在美国获得快速通道和突破性疗法认定 [2][9] - FDA有60天时间确定是否受理NDA，Soleno已请求对NDA进行优先审评，获批后FDA目标审评期为六个月 [2] 疾病信息 - 普拉德-威利综合征每15000例活产中出现一例，标志性症状是食欲过盛，还包括行为问题、认知障碍等特征，食欲过盛可导致高死亡率和多种并发症 [5] - 普拉德-威利研究基金会全球调查显示，96.5%受访者认为食欲过盛、92.9%受访者认为身体成分是新药需缓解的最重要或非常重要症状，目前尚无获批疗法治疗该疾病的食欲过盛、代谢、认知功能或行为方面问题 [5]

文章核心观点 - 临床阶段生物制药公司Soleno Therapeutics向美国FDA提交DCCR缓释片新药申请，用于治疗4岁及以上患有食欲过盛的普拉德-威利综合征患者，若获批将为患者带来新疗法 [6] 关于公司 - Soleno Therapeutics是专注于开发和商业化治疗罕见病的新型疗法的临床阶段生物制药公司，近期基于3期开发计划向FDA提交了主要候选药物DCCR缓释片的新药申请 [10] 关于PWS - PWS发病率为每15000例活产婴儿中有1例，标志性症状是食欲过盛，还包括行为问题、认知障碍等特征，食欲过盛可导致高死亡率和多种并发症，目前尚无获批疗法治疗该疾病的食欲过盛、代谢、认知功能或行为方面问题 [8] 关于DCCR - DCCR是一种含二氮嗪胆碱的新型专利缓释剂型，每日服用一次，其母分子二氮嗪已在数千例罕见病患者中使用数十年但未获批用于PWS，DCCR开发计划有多项临床研究数据支持，在3期临床开发计划中显示出治疗PWS标志性症状食欲过盛及其他症状的潜力，在美国有突破性疗法和快速通道认定，在美国和欧盟有孤儿药认定 [9] 关于申请进展 - FDA有60天时间决定是否受理该新药申请，Soleno已请求FDA对该申请进行优先审评，若受理目标审评期为6个月 [7]

公司概况 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注开发和商业化治疗罕见病的新型疗法 [2][5] - 公司主要候选药物DCCR缓释片是每日口服一次的片剂，用于治疗普拉德-威利综合征，近期完成3期开发计划以支持计划中的新药申请 [2] 股权激励 - 公司董事会独立董事批准向8名员工授予非合格股票期权，可购买24.72万股普通股，作为入职激励 [1] - 期权行权价为每股41.15美元，与2024年6月21日授予日公司普通股在纳斯达克的收盘价相同 [4] - 期权奖励将在4年内归属，授予日一周年时25%的股份归属，之后每月额外归属1/48的股份，前提是员工在归属日仍在职 [4] - 期权奖励受公司现有2020年激励股权计划及股票期权授予条款和条件约束 [4]

文章核心观点 临床阶段生物制药公司Soleno Therapeutics将在2024年罗素美国指数年度重构结束时加入罗素3000指数 这反映了公司在推进主要候选药物DCCR临床开发方面取得的进展[1][2] 公司动态 - Soleno Therapeutics将于2024年7月1日美国股市开盘时加入罗素3000指数 [1] - 公司首席执行官表示加入罗素指数是重要里程碑 反映了DCCR临床开发进展 期待借此获得更广泛关注 [2] - 公司主要候选药物DCCR是治疗普拉德-威利综合征的每日一次口服片剂 最近完成3期开发计划以支持NDA提交 [4] 罗素指数相关 - 罗素美国指数年度重构会选取截至4月30日的4000只最大美国股票 按总市值排名 罗素3000指数成员资格为期一年 还意味着自动纳入罗素1000或罗素2000指数及相应风格指数 [2] - 投资经理和机构投资者广泛使用罗素指数进行指数基金投资和作为主动投资策略的基准 截至2023年12月底 约10.5万亿美元资产以罗素美国指数为基准 [3] FTSE Russell相关 - FTSE Russell是全球领先的基准、分析和数据解决方案提供商 为投资者提供市场精确视图 其指数被全球机构和散户投资者广泛使用 [5][6] - 该公司专注于在指数设计和治理中应用最高行业标准 采用透明的基于规则的方法 并遵循IOSCO原则 [7] - FTSE Russell由伦敦证券交易所集团全资拥有 [8]

文章核心观点 临床阶段生物制药公司Soleno Therapeutics宣布首席执行官将参加两场投资者会议，会议音频将在公司网站提供 [1] 公司动态 - 首席执行官Anish Bhatnagar将参加Jefferies全球医疗保健会议，时间为2024年6月5日星期三上午11:30（东部时间） [1] - 首席执行官Anish Bhatnagar将参加高盛第45届年度全球医疗保健会议，时间为2024年6月11日星期二下午4:00（东部时间） [1] - 两场会议的现场音频网络直播和回放将在公司网站www.soleno.life的投资者板块提供 [1] 公司概况 - 公司专注于开发和商业化治疗罕见病的新型疗法 [2] - 公司的领先候选药物DCCR缓释片是一种每日一次的口服片剂，用于治疗PWS，最近完成了3期开发计划，以支持计划中的新药申请（NDA）提交 [2] 公司联系方式 - 公司联系人是Brian Ritchie，所属机构为LifeSci Advisors, LLC，联系电话为212 - 915 - 2578 [3]

现金及投资情况 - Soleno Therapeutics, Inc.在2024年第一季度结束时，现金及现金等价物为42.8百万美元，短期投资为106.8百万美元，长期投资为8.8百万美元[7] 研发支出 - 研发支出在2024年第一季度为14.6百万美元，较2023年同期的5.3百万美元有所增加[7] - Soleno Therapeutics, Inc.在2024年第一季度的营业支出中，研发支出为14.6百万美元，一般和行政支出为8.5百万美元[21] 收入情况 - 总其他收入为2024年第一季度的2.1百万美元，较2023年同期的0.1百万美元有显著增长[11] 亏损情况 - 净亏损为2024年第一季度约为21.4百万美元，每股基本和稀释亏损分别为0.59美元和0.88美元，较2023年同期的8.4百万美元和0.88美元有所增加[12] - Soleno Therapeutics, Inc.在2024年第一季度的净亏损为21.4百万美元，较2013年同期的8.4百万美元有所增加[21] 资产负债情况 - Soleno Therapeutics, Inc.的总资产为2024年3月31日为168.8百万美元，较2023年12月31日的180.7百万美元有所下降[20] - Soleno Therapeutics, Inc.的总负债为2024年3月31日为25.5百万美元，较2023年12月31日的23.2百万美元有所增加[20] - Soleno Therapeutics, Inc.的股东权益为2024年3月31日为143.4百万美元，较2023年12月31日的157.5百万美元有所下降[20]

财务费用关键指标变化 - 2024年第一季度研发费用为1460万美元，较2023年同期增加930万美元，增幅175%[82][84] - 2024年第一季度管理费用为850万美元，较2023年同期增加560万美元，增幅197%[82][85] - 2024年第一季度或有对价公允价值变动为40.1万美元，较2023年同期增加10.2万美元，增幅34%[82] - 2024年第一季度总运营费用为2347.5万美元，较2023年同期增加1500.6万美元，增幅177%[82] 财务收支关键指标变化 - 2024年第一季度净亏损为2139.8万美元，较2023年同期增加1304.2万美元，增幅156%[82] - 2024年第一季度其他收入净额约为210万美元，较2023年同期增加196.4万美元，增幅1738%[82][87] 资金状况指标 - 截至2024年3月31日，公司现金及现金等价物为4280万美元，短期投资为1.068亿美元，长期投资为880万美元，营运资金为1.378亿美元[88] 现金流量关键指标变化 - 2024年第一季度经营活动使用净现金1250万美元，较2023年同期增加580万美元[92][93][94] - 2024年第一季度投资活动使用净现金1.152亿美元，2023年同期无投资活动[92][96] - 2024年第一季度融资活动提供净现金93.8万美元，2023年同期无融资活动[92][97][98]

财务数据关键指标变化 - 2023年10月公司完成普通股包销公开发行及私募，总收益约1.29亿美元，还从2022年12月证券购买协议相关认股权证的出售和行使中获得4310万美元[2][5] - 截至2023年12月31日，公司现金及现金等价物约1.697亿美元，若行使2022年12月证券购买协议剩余认股权证，还可能额外获得1690万美元[5] - 2023年第四季度研发费用为870万美元，高于2022年同期的380万美元；全年研发费用为2520万美元，高于2022年的1530万美元[6] - 2023年第四季度一般及行政费用为410万美元，高于2022年同期的240万美元；全年为1350万美元，高于2022年的980万美元[7] - 公司根据2016年与Essentialis的合并协议，在DCCR未来销售达到特定商业里程碑时，需向原Essentialis股东支付最高2120万美元现金；截至2023年12月31日，实现两个商业销售里程碑（收入分别达1亿美元和2亿美元）的或有对价负债公允价值估计为1150万美元，较2023年9月30日增加110万美元[8] - 2023年第四季度其他收入（支出）净额为260万美元，2022年同期为10万美元；2023年全年为240万美元，2022年为30万美元[9] - 2023年第四季度净亏损约1130万美元，每股基本和摊薄亏损0.33美元；2022年同期净亏损550万美元，每股基本和摊薄亏损0.58美元；2023年全年净亏损约3900万美元，每股基本和摊薄亏损2.36美元，2022年全年净亏损约2410万美元，每股基本和摊薄亏损2.87美元[10] DCCR业务线数据关键指标变化 - 2023年9月公司公布C602研究随机撤药期的积极顶线数据，该研究是DCCR治疗普拉德 - 威利综合征（PWS）的长期治疗研究，研究达到主要终点，DCCR与安慰剂相比，HQ - CT总分较基线变化有高度统计学显著差异（p = 0.0022）[2] - 研究的次要终点临床总体印象严重程度（CGI - S）和临床总体印象改善（CGI - I）显示，与DCCR组相比，安慰剂组有恶化趋势（p分别为0.08和0.09）[2] - 公司计划在2024年年中提交DCCR治疗PWS的新药申请（NDA）[2][3]

DCCR药物临床试验进展 - 公司DCCR的DESTINY PWS研究于2020年1月完成127名参与者的入组，6月公布的顶线结果未达主要终点，但两个关键次要终点有显著改善[20] - 2021年2月公布的疫情前数据分析显示，DCCR在主要、所有关键次要及其他几个疗效终点有统计学意义；9月公布的C602研究一年期中期数据显示，DCCR在治疗一年后对食欲过盛和其他PWS行为参数有显著改善[21] - 2022年1月FDA建议在新药申请中纳入额外对照数据；3月公司提交修订方案，在C602研究中加入随机撤药期以获取相关数据；10月启动该随机撤药期，2023年5月完成77名患者入组[22][23] - 2023年9月26日公司公布C602研究随机撤药期的积极顶线结果，计划2024年年中向FDA提交DCCR的新药申请[24] - 3期临床试验DESTINY PWS未达到主要终点，但3个关键次要终点中的2个有显著改善[39][40] - 长期安全扩展研究C602的一年数据分析显示，与PATH研究相比，贪食症和其他PWS行为参数有显著改善[40] - C602的RW期研究招募77名PWS患者，于2023年5月完成招募，9月公布积极的顶线结果[40] - 公司主要候选药物DCCR在一项3期研究（C601或DESTINY PWS）中未达到主要终点，但在两个关键次要终点上有显著改善，该研究于2020年1月完成127名参与者的招募[20] - 2021年2月，对疫情前数据的分析显示DCCR在主要、关键次要和其他几个疗效终点上有统计学意义；9月，C602的一年期中期数据显示在减少食欲过盛和其他PWS行为参数上有统计学意义[21] - 2023年9月26日，公司宣布C602随机撤药期的积极顶线结果，计划于2024年年中向FDA提交DCCR的新药申请[24] - 2期临床试验PC025招募13名11 - 21岁超重或肥胖的基因确诊PWS患者，11人完成开放标签阶段且均为应答者[36][37] - 3期临床试验DESTINY PWS虽未达到主要终点，但两个关键次要终点有显著改善，C602长期安全性扩展研究显示治疗一年后多食症和其他行为参数显著降低[39][40] Prader - Willi综合征（PWS）疾病特征 - 在美国，50%的胰岛素瘤患者年龄超过70岁，某些先天性高胰岛素血症和胰岛素瘤患者使用Proglycem的平均时长分别为5年和7年[28] - Prader - Willi综合征60 - 65%的病例源于父系染色体15 11 - q13区域的新发缺失，30 - 35%源于母系单亲二体性15，2 - 5%源于印记中心的微缺失或表观突变[30] - Prader - Willi综合征的估计发病率为每15000例活产中有1例，全年龄段患者年死亡率为3%，30岁以上患者年死亡率为7%，美国一项40年死亡率研究报告的平均死亡年龄为29.5 ± 15岁[30] - Prader - Willi综合征患者多数认知功能处于轻度智力残疾范围，平均智商在60多到70低段[33] - 一项全球患者调查（n = 779）显示，96.5%的受访者认为减轻饥饿感、91.2%认为改善饮食行为是新疗法最重要的缓解症状[34] - 上述患者调查中，92.9%的受访者认为改善代谢健康、81.3%认为改善活动和耐力是非常重要或最重要的身体功能和身体成分症状[34] - 全球约有30万至40万PWS患者，出生发病率为1:15000至1:25000，2018年美国确诊PWS患者约9000人[45] - PWS患者中60 - 65%是由于父系遗传的15号染色体11 - q13区域新发缺失，30 - 35%是由于母系单亲二体性15，2 - 5%是由于印记中心微缺失或表观突变，发病率为1/15000活产儿，全年龄段死亡率为3%/年，30岁以上为7%[30] - 全球患者调查显示，96.5%受访者认为减轻饥饿、91.2%认为改善饮食行为是新疗法需缓解的重要症状[34] - 全球约30 - 40万PWS患者，美国2018年确诊约9000例，确诊患者数量增长高于总体人口[45] DCCR药物相关特性及认定 - 公司的DCCR除用于治疗PWS外，还可能用于治疗SH2B1缺陷性肥胖、脆性X Prader - Willi表型等疾病，且在美国获得治疗糖原贮积病1a型的孤儿药认定[25][26] - DCCR片剂目标适应症为治疗PWS，可降低高胰岛素血症、减少体脂堆积和胰岛素抵抗[27][34] - 公司DCCR在美国被指定为孤儿药，并获得快速通道指定，满足特定标准可能有资格获得“加速批准”“优先审评”和“滚动审评”[44] - 公司专利组合包括美国已授权专利和待申请专利，美国已授权专利20年有效期在2025 - 2035年，在多个国家和地区也有已授权专利[54] - 在美国，DCCR根据现行研究性新药申请开发，被指定为孤儿药并获快速通道资格，满足条件可获加速批准、优先审评和滚动审评[44] 临床试验相关规则 - 1期临床试验通常有20至80名健康志愿者参与，2期通常涉及几百名患者，3期参与者数量更多[60][61][62] - 美国新药审批一般需先进行非临床测试，提交IND申请，FDA有30天审核期，若无异即可开展人体临床试验[58][59] - 临床试验分三个阶段，1期通常20 - 80名健康志愿者参与，2期涉及几百名患者，3期参与者更多[60][61][62] - 公司认为临床试验数据显示足够安全性和有效性后，可向FDA提交NDA或BLA申请，FDA可能举行听证会，也可能拒绝申请或发CRL[66] 药物监管相关情况 - 罕见病药物在美国患病人数少于20万、在欧盟患病率不超过万分之五可被指定为“孤儿药”，美国给予最多7年市场独占权，欧盟给予10年市场独占权[71] - 药品获批后，公司需接受FDA、EMA等卫生当局的持续监管，包括记录保存、定期报告等[72] - 药品生产设施需获FDA批准，且会接受定期检查，外国生产设施也需满足相关要求[68] - 若产品未满足持续监管要求或出现安全问题，FDA可撤回产品批准[69] - 公司作为医疗服务提供者，属于HIPAA规定的受保实体，需遵守相关隐私和安全标准[77] - 公司参与联邦和州医疗保健计划，需遵守众多联邦和州反欺诈和滥用法律[81] - 公司受联邦“自我转诊”法律（斯塔克法）和类似州法律约束，违反会面临制裁[83] - 联邦反回扣法规禁止为诱导联邦医疗保健计划支付的转诊等行为提供报酬，违反会面临制裁[87] - 治疗严重或危及生命且现有药物无法充分治疗的疾病的药物，可能被FDA指定为快速通道和/或突破性候选药物，可获加速和优先审评[70] - 药品获批后会受FDA、EMA等持续监管，包括记录保存、定期报告、产品抽样和分销等[72] - 药品制造商和相关实体需接受FDA和州机构的定期突击检查，生产工艺变更通常需FDA预先批准[73] - 若不遵守监管要求或产品上市后出现问题，FDA可能撤回批准，公司可能面临产品限制、罚款等后果[74] - 公司作为医疗服务提供者是HIPAA覆盖实体，需遵守其隐私和安全标准，违规将受处罚[77][78] - 欧盟药品有集中审批程序，获批后多数国家还需单独的定价和报销批准，且制造设施需获批准[76] 违规处罚情况 - 违反《虚假索赔法》，公司可能面临每个虚假索赔13,508美元至27,018美元的罚款（每年根据通货膨胀调整），还可能导致三倍损害赔偿和处罚[81] - 违反联邦自我转诊法律，除了支付高达政府实际损失三倍的赔偿外，每项单独虚假索赔还需支付13,508美元至27,018美元的民事罚款[86] - 违反《虚假索赔法》可能面临每个虚假索赔13,508美元至27,018美元的罚款，且可能导致三倍损害赔偿和处罚[81] 公司融资情况 - 2022年3月31日，公司公开发售2666666股普通股，每股3.75美元，同时向特定投资者发售可购买1333333股普通股的预融资认股权证，每份3.60美元，此次发售净收益1380万美元[94] - 2023年10月2日，公司完成公开发售3450000股普通股，每股20美元，总收益6900万美元；同时完成私募发售约6000万美元的普通股和预融资认股权证，两项发售总计获得总收益1.29亿美元[95] - 2022年12月，公司签订证券购买协议，可出售至多6000万美元认股权证；2023年5月发行两批认股权证，获1000万美元；2023年9月，第一批认股权证强制行权，获1500万美元；2023年10月至年底，第二批部分认股权证行权，获1810万美元，剩余认股权证行权还可获1690万美元[96] - 2022年，公司出售104773股普通股，净收益30万美元；2023年，出售1772397股普通股，净收益710万美元，相关销售协议于2023年10月2日终止[97] - 2022年3月31日，公司以每股3.75美元的价格公开发售2,666,666股普通股，同时向特定投资者发售可购买1,333,333股普通股的预融资认股权证，每股预融资认股权证价格为3.60美元，此次发售净收益为1380万美元[94] - 2023年10月2日，公司完成3,450,000股普通股的包销公开发售，每股价格20美元，公开发售毛收益为6900万美元；同时完成约6000万美元的普通股和预融资认股权证的私募发售，总计获得1.29亿美元的毛收益[95] - 2022年12月，公司签订证券购买协议，出售最多6000万美元的认股权证；2023年5月发行两批认股权证，获得1000万美元；2023年9月触发A批认股权证强制行使，获得1500万美元；2023年10月至年底，B批认股权证行使获得1810万美元，剩余B批认股权证行使还可获得1690万美元[96] - 2022年，公司通过“按市价发售”出售104,773股普通股，净收益30万美元；2023年出售1,772,397股普通股，净收益710万美元[97] 公司股本情况 - 2022年6月1日，公司股东批准1:15的反向股票分割，8月16日董事会批准实施，8月26日完成相关备案，反向分割后公司授权发行的各类股本总数为1.1亿股[98][99] - 2022年6月1日，公司股东批准普通股1比15的反向股票分割，8月26日完成相关备案，反向分割后公司授权发行的所有类别资本股票总数为1.1亿股[98][99] 公司人员情况 - 截至2023年12月31日，公司有33名全职员工和9名全职或兼职顾问，员工与公司关系良好[100] - 截至2023年12月31日，公司有33名全职员工和9名全职或兼职顾问[100] 公司基本信息 - 公司主要办公地点位于加利福尼亚州红木城，1999年8月25日在特拉华州注册成立，网址为www.soleno.life [102] DCCR药物不良反应情况 - 综合C601和C602研究，98.4%的参与者报告治疗突发不良事件（TEAEs），多数为1级或2级（75.2%），无4级或更高级别事件[41] - 综合C601和C602研究，98.4%参与者报告治疗突发不良事件，多数为1或2级，最常见的是多毛症（68.8%）、外周水肿（34.4%）、多毛（27.2%）和高血糖（27.2%）[41] 公司制造策略 - 公司制造策略是与第三方合作生产临床和商业API及药品供应，产品配方和工艺受专利保护[50][51] PWS治疗产品现状 - 目前PWS唯一获批产品仅针对生长失败，无获批产品解决贪食症及相关行为或其他异常，但有多家公司的治疗产品处于不同临床开发阶段[49]

融资情况 - 2023年10月2日公司完成公开和私募融资，总收益1.29亿美元，其中1600万美元在9月30日前收到，1.13亿美元在10月收到[85][103] - 2023年5月公司完成出售1000万美元A、B两批认股权证；截至9月30日收到A批认股权证行权资金1500万美元，10月收到B批认股权证行权资金1750万美元，剩余B批认股权证最多1750万美元行权取决于未来表现[85][103] - 2023年前9个月通过出售和发行认股权证获3340万美元，发行普通股获1600万美元，通过ATM计划出售普通股获710万美元[109] - 2022年前9个月出售普通股和预融资认股权证获净现金1410万美元[110] 费用情况 - 2023年第三季度研发费用604.3万美元，较2022年同期增加227.2万美元，增幅60%；管理费用331.8万美元，较2022年同期增加98.6万美元，增幅42%[88] - 2023年前三季度研发费用1650万美元，较2022年同期增加504.5万美元，增幅44%；管理费用934.1万美元，较2022年同期增加189.9万美元，增幅26%[95] 净亏损与现金情况 - 2023年前三季度净亏损2770万美元，累计亏损2.651亿美元；9月30日现金及现金等价物为5240万美元，营运资金2470万美元，经营活动使用现金1860万美元[102] - 2023年前三季度经营活动使用现金1.8626亿美元，2022年同期为1.5638亿美元；投资活动使用现金2023年为0，2022年为7000美元；融资活动提供现金2023年为5646.1万美元，2022年为1409.2万美元[105] - 2023年前9个月经营活动净现金使用量为1860万美元，主要因净亏损2770万美元等因素[106] - 2022年前9个月经营活动净现金使用量为1560万美元，主要因净亏损1860万美元等因素[107] - 2023年前9个月因经营资产和负债变化，现金使用量减少100万美元[106] - 2022年前9个月因经营资产和负债变化，现金使用量增加50万美元[107] - 2023年前9个月无购置财产和设备的现金支出[108] - 2022年前9个月购置财产和设备使用现金极少[108] 或有对价负债情况 - 截至2023年9月30日，或有对价负债公允价值估计为1050万美元，较6月30日增加110万美元；较2022年12月31日增加160万美元[92][99] 其他净收支情况 - 2023年第三季度其他净支出约47.9万美元，2022年同期其他净收入10.3万美元；2023年前三季度其他净支出约21.8万美元，2022年同期其他净收入20.6万美元[93][100] 业务进展 - 公司主要候选药物DCCR在2023年5月完成C602研究随机撤药期入组约80名患者，9月26日宣布该阶段积极顶线结果[84] 未来预期 - 公司预计未来仍会亏损，但当前现金及现金等价物余额加上10月收到的现金足以满足至少未来十二个月的义务[104] 其他情况 - 公司无资产负债表外安排[111] - 2023年前9个月公司市场风险敞口无重大变化[112]