研究核心发现 - 首次揭示乙酰辅酶A作为代谢信使的非经典功能，可直接调控线粒体自噬 [1] - 发现营养匮乏时乙酰辅酶A绕过AMPK和mTOR经典通路，直接与NLRX1蛋白结合并传递信号 [1][3] - 该机制解释了适度饥饿如何触发身体积极反应，并为代谢性疾病、癌症及抗衰老研究开辟新道路 [1] 实验设计与关键证据 - 团队模拟人体过夜饥饿环境配制培养基，实验显示线粒体自噬启动时AMPK和mTOR无反应，证实存在新信号通道 [2] - 通过全基因组CRISPR/Cas9筛选技术从两万多个基因中锁定关键蛋白NLRX1 [3] - 使用带生物素标记的乙酰辅酶A进行拉拽实验，证实其与NLRX1直接结合，亲和力指数处于生理浓度范围 [4] - 构建无法结合乙酰辅酶A的NLRX1突变体，发现线粒体自噬在营养充足时异常活跃，验证相互作用机制 [7] 信号通路机制 - 营养充足时高浓度乙酰辅酶A嵌入NLRX1的LRR结构域，抑制线粒体自噬启动 [6] - 营养匮乏时乙酰辅酶A浓度下降，NLRX1改变构象并招募自噬蛋白LC3，清除问题线粒体 [6] 肿瘤治疗应用 - 发现KRAS抑制剂下调ACLY蛋白导致乙酰辅酶A水平下降，意外激活NLRX1线粒体自噬通路，使肿瘤细胞产生耐药性 [7] - 实验证实敲除NLRX1或使用线粒体自噬抑制剂Mdivi-1能显著增强KRAS抑制剂抗肿瘤效果 [7] - 针对乙酰辅酶A-NLRX1轴的联合治疗策略有望克服KRAS突变肿瘤耐药问题 [7] 研究方法与团队协作 - 团队运用突变体实验、亲和力测定和交联聚合等多学科生化手段，突破膜蛋白结合验证等技术难题 [8] - 通过无偏筛选完成两万余个基因分析，构建间接证据链说服审稿专家 [8]