研究核心发现 - 首次揭示乙酰辅酶A作为代谢信使的非经典功能，可直接调控线粒体自噬 [1] - 发现营养匮乏时乙酰辅酶A绕过AMPK和mTOR经典通路，直接与NLRX1蛋白结合并传递信号 [1][3] - 该机制解释了适度饥饿如何触发身体积极反应，并为代谢性疾病、癌症及抗衰老研究开辟新道路 [1] 实验设计与关键证据 - 团队模拟人体过夜饥饿环境配制培养基，实验显示线粒体自噬启动时AMPK和mTOR无反应，证实存在新信号通道 [2] - 通过全基因组CRISPR/Cas9筛选技术从两万多个基因中锁定关键蛋白NLRX1 [3] - 使用带生物素标记的乙酰辅酶A进行拉拽实验，证实其与NLRX1直接结合，亲和力指数处于生理浓度范围 [4] - 构建无法结合乙酰辅酶A的NLRX1突变体，发现线粒体自噬在营养充足时异常活跃，验证相互作用机制 [7] 信号通路机制 - 营养充足时高浓度乙酰辅酶A嵌入NLRX1的LRR结构域，抑制线粒体自噬启动 [6] - 营养匮乏时乙酰辅酶A浓度下降，NLRX1改变构象并招募自噬蛋白LC3，清除问题线粒体 [6] 肿瘤治疗应用 - 发现KRAS抑制剂下调ACLY蛋白导致乙酰辅酶A水平下降，意外激活NLRX1线粒体自噬通路，使肿瘤细胞产生耐药性 [7] - 实验证实敲除NLRX1或使用线粒体自噬抑制剂Mdivi-1能显著增强KRAS抑制剂抗肿瘤效果 [7] - 针对乙酰辅酶A-NLRX1轴的联合治疗策略有望克服KRAS突变肿瘤耐药问题 [7] 研究方法与团队协作 - 团队运用突变体实验、亲和力测定和交联聚合等多学科生化手段，突破膜蛋白结合验证等技术难题 [8] - 通过无偏筛选完成两万余个基因分析，构建间接证据链说服审稿专家 [8]

研究核心发现 - 研究首次发现并证实细胞质内的乙酰辅酶A（AcCoA）可作为信号分子，通过线粒体自噬受体NLRX1来调控线粒体自噬的启动，这一功能独立于其经典的乙酰化修饰及AMPK/mTOR信号通路[2][3] - 该发现揭示了乙酰辅酶A的全新信号功能，突破了传统对代谢物功能的认知，并为克服癌症治疗耐药性提供了新的潜在靶点和联合治疗策略[3] 饥饿状态下的作用机制 - 短期禁食或饥饿导致细胞内葡萄糖和谷氨酰胺水平下降，进而引起细胞质中乙酰辅酶A减少，触发线粒体自噬现象[5] - 此自噬过程不依赖于经典的AMPK或mTOR通路，是一种全新的代谢感应机制[6] NLRX1受体的功能 - 全基因组CRISPR筛选发现NLRX1是介导乙酰辅酶A调控线粒体自噬的关键受体，其通过LRR结构域上的保守口袋直接结合乙酰辅酶A[8] - 当乙酰辅酶A水平充足时，它与NLRX1结合使其保持自动抑制状态；当乙酰辅酶A水平下降，结合减弱，NLRX1解除抑制并启动线粒体自噬[8] 动物模型验证 - 在饥饿小鼠的腓肠肌和脑组织中，细胞质乙酰辅酶A水平显著下降，并伴随明显线粒体自噬，而通过乙酸补充提高乙酰辅酶A或敲除Nlrx1基因均可阻断此过程[11] - 肝脏组织对该机制不敏感，表明不同组织对代谢信号的反应存在差异[12] 癌症治疗应用前景 - KRAS抑制剂会下调ACLY表达，降低细胞质乙酰辅酶A水平，从而触发NLRX1依赖的线粒体自噬，这是癌细胞产生耐药性的一种自我保护机制[14] - 在KRAS突变细胞中，敲除NLRX1或抑制线粒体自噬，能够显著增强KRAS抑制剂的抗肿瘤效果[14] - 短期禁食可能通过下调乙酰辅酶A水平促进线粒体自噬，从而增强癌细胞的耐药性，提示其在癌症治疗中可能是双刃剑[14] 未来研究方向 - 研究首次确立了乙酰辅酶A作为信号分子的身份及其通过NLRX1调控线粒体质量控制的机制，深化了对细胞代谢与自噬之间关系的理解[16] - 未来靶向乙酰辅酶A-NLRX1信号轴可能成为增强癌症治疗效果的新策略，并可能在代谢性疾病、神经退行性疾病等多种生理病理过程中发挥重要作用[16]