研究核心发现 - 首次揭示乙酰辅酶A作为代谢信使的非经典功能，可直接调控线粒体自噬 [1] - 发现营养匮乏时乙酰辅酶A绕过AMPK和mTOR经典通路，直接与NLRX1蛋白结合并传递信号 [1][3] - 该机制解释了适度饥饿如何触发身体积极反应，并为代谢性疾病、癌症及抗衰老研究开辟新道路 [1] 实验设计与关键证据 - 团队模拟人体过夜饥饿环境配制培养基，实验显示线粒体自噬启动时AMPK和mTOR无反应，证实存在新信号通道 [2] - 通过全基因组CRISPR/Cas9筛选技术从两万多个基因中锁定关键蛋白NLRX1 [3] - 使用带生物素标记的乙酰辅酶A进行拉拽实验，证实其与NLRX1直接结合，亲和力指数处于生理浓度范围 [4] - 构建无法结合乙酰辅酶A的NLRX1突变体，发现线粒体自噬在营养充足时异常活跃，验证相互作用机制 [7] 信号通路机制 - 营养充足时高浓度乙酰辅酶A嵌入NLRX1的LRR结构域，抑制线粒体自噬启动 [6] - 营养匮乏时乙酰辅酶A浓度下降，NLRX1改变构象并招募自噬蛋白LC3，清除问题线粒体 [6] 肿瘤治疗应用 - 发现KRAS抑制剂下调ACLY蛋白导致乙酰辅酶A水平下降，意外激活NLRX1线粒体自噬通路，使肿瘤细胞产生耐药性 [7] - 实验证实敲除NLRX1或使用线粒体自噬抑制剂Mdivi-1能显著增强KRAS抑制剂抗肿瘤效果 [7] - 针对乙酰辅酶A-NLRX1轴的联合治疗策略有望克服KRAS突变肿瘤耐药问题 [7] 研究方法与团队协作 - 团队运用突变体实验、亲和力测定和交联聚合等多学科生化手段，突破膜蛋白结合验证等技术难题 [8] - 通过无偏筛选完成两万余个基因分析，构建间接证据链说服审稿专家 [8]

研究核心发现 - 研究首次发现并证实细胞质内的乙酰辅酶A（AcCoA）可作为信号分子，通过线粒体自噬受体NLRX1来调控线粒体自噬的启动，这一功能独立于其经典的乙酰化修饰及AMPK/mTOR信号通路[2][3] - 该发现揭示了乙酰辅酶A的全新信号功能，突破了传统对代谢物功能的认知，并为克服癌症治疗耐药性提供了新的潜在靶点和联合治疗策略[3] 饥饿状态下的作用机制 - 短期禁食或饥饿导致细胞内葡萄糖和谷氨酰胺水平下降，进而引起细胞质中乙酰辅酶A减少，触发线粒体自噬现象[5] - 此自噬过程不依赖于经典的AMPK或mTOR通路，是一种全新的代谢感应机制[6] NLRX1受体的功能 - 全基因组CRISPR筛选发现NLRX1是介导乙酰辅酶A调控线粒体自噬的关键受体，其通过LRR结构域上的保守口袋直接结合乙酰辅酶A[8] - 当乙酰辅酶A水平充足时，它与NLRX1结合使其保持自动抑制状态；当乙酰辅酶A水平下降，结合减弱，NLRX1解除抑制并启动线粒体自噬[8] 动物模型验证 - 在饥饿小鼠的腓肠肌和脑组织中，细胞质乙酰辅酶A水平显著下降，并伴随明显线粒体自噬，而通过乙酸补充提高乙酰辅酶A或敲除Nlrx1基因均可阻断此过程[11] - 肝脏组织对该机制不敏感，表明不同组织对代谢信号的反应存在差异[12] 癌症治疗应用前景 - KRAS抑制剂会下调ACLY表达，降低细胞质乙酰辅酶A水平，从而触发NLRX1依赖的线粒体自噬，这是癌细胞产生耐药性的一种自我保护机制[14] - 在KRAS突变细胞中，敲除NLRX1或抑制线粒体自噬，能够显著增强KRAS抑制剂的抗肿瘤效果[14] - 短期禁食可能通过下调乙酰辅酶A水平促进线粒体自噬，从而增强癌细胞的耐药性，提示其在癌症治疗中可能是双刃剑[14] 未来研究方向 - 研究首次确立了乙酰辅酶A作为信号分子的身份及其通过NLRX1调控线粒体质量控制的机制，深化了对细胞代谢与自噬之间关系的理解[16] - 未来靶向乙酰辅酶A-NLRX1信号轴可能成为增强癌症治疗效果的新策略，并可能在代谢性疾病、神经退行性疾病等多种生理病理过程中发挥重要作用[16]

尿石素A的基本特性与早期研究 - 尿石素A是由石榴、树莓等食物中的鞣花单宁经肠道菌群代谢产生的化合物，能够激活线粒体自噬并改善线粒体健康[3] - 2022年的一项研究显示，尿石素A可通过激活线粒体自噬来促进T记忆干细胞扩增，从而为免疫系统提供有活力的T细胞，并抑制癌症生长[3] 2025年最新临床试验核心发现 - 一项于2025年10月31日发布的随机、双盲、安慰剂对照临床试验表明，短期（4周）口服每天1000毫克尿石素A，可调控人体免疫细胞的组成和功能[4] - 该研究支持了尿石素A具有对抗年龄相关免疫功能下降和炎症衰老的潜力[4] 临床试验设计与主要终点结果 - 临床试验涉及50名健康中年人，为期4周，主要终点为外周血CD3+ T细胞亚群的表型变化及免疫代谢重塑[7] - 结果显示，尿石素A使外周初始样、较少终末耗竭的CD8+细胞扩增了0.50个百分点[7] - 同时，尿石素A将CD8+细胞的脂肪酸氧化能力提高了14.72个百分点[7] 次要终点与探索性分析结果 - 次要终点分析显示，接受尿石素A治疗的参与者其CD8+细胞的线粒体生物合成增强[11] - 治疗组中外周血CD56dim CD16bright NK细胞和非经典CD14lo CD16hi单核细胞增多[11] - T细胞激活诱导的肿瘤坏死因子分泌以及单核细胞对细菌的吞噬作用均有所改善[11] - 探索性单细胞RNA测序显示，尿石素A驱动了免疫细胞群的转录变化，调节了与炎症和代谢相关的通路[11] 研究总体结论 - 短期补充尿石素A可调控人体免疫细胞的组成和功能，支持其对抗年龄相关免疫衰退的潜力[13]

研究核心发现 - 槲皮素的肠道微生物代谢产物DOPAC通过增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤免疫来抑制肿瘤生长[2][3][6] - DOPAC的作用机制是通过与KEAP1蛋白结合阻止其对NRF2的降解进而激活NRF2并促进BNIP3表达最终增强线粒体自噬和改善CD8⁺ T细胞功能[4][6] - DOPAC可与免疫检查点阻断疗法协同作用进一步抑制肿瘤生长[5][6] 机制通路总结 - 膳食摄入的槲皮素被肠道菌群代谢产生关键介质DOPAC[3][4] - DOPAC以CD8⁺ T细胞依赖的方式发挥抗肿瘤作用[4][6] - NRF2活性升高是促进线粒体自噬和改善CD8⁺ T细胞适应性的关键环节[4][6] 应用前景 - 研究强调了膳食营养素微生物代谢产物在调控抗肿瘤免疫中的重要作用[3][8] - DOPAC被表明是癌症免疫治疗的天然候选药物[3][8] - 该发现为槲皮素在癌症预防和治疗方面的应用前景提供了机制支持[2][3]

研究背景与意义 - 线粒体是真核细胞重要细胞器 与真核细胞的共生关系可追溯至17亿年前 对真核生物进化、多样化及生存至关重要[2] - 线粒体功能超越"能量工厂"刻板印象 在细胞凋亡、分化、信号转导、衰老及发育时机等过程中发挥关键作用 但哺乳动物发育对线粒体的依赖程度仍是未解问题[3] 技术突破 - 研究团队开发强制线粒体自噬新技术 通过表达PRKN蛋白并使用寡霉素A和抗霉素A处理 实现体外或体内减少或完全去除线粒体[6] - 该技术可生成不含线粒体的多能干细胞 为研究线粒体在细胞多能性和胚胎发育中的作用提供新工具[6][8] 实验发现 - 去除所有线粒体的多能干细胞停止分裂但仍可存活3-5天 该现象在小鼠胚胎干细胞、小鼠上胚层干细胞及携带MELAS突变的人诱导多能干细胞中均得到验证[8] - 线粒体缺失导致核基因组中788个基因活性降低 1696个基因活性升高 多能干细胞保留分化能力并接管线粒体的能量生产等功能[8] - 人类与非人灵长类复合细胞选择性保留人类线粒体基因组 经过数百万年进化分离后 线粒体在支持多能性方面仍基本可互换[9] - 小鼠胚胎丢失65%线粒体导致着床失败 丢失三分之一线粒体出现发育延迟 但能在受精后11-12天将线粒体数量调节回正常水平并完成正常发育[11] 应用前景 - 强制线粒体自噬技术为探索线粒体在发育、疾病和跨物种生物学作用开辟新途径 有望促进线粒体疾病研究和疗法开发[3][8] - 该技术提供强大研究工具 可用于研究线粒体在细胞功能、组织器官发育、衰老和物种进化中的不同作用[15]