研究核心发现 - 首次揭示乙酰辅酶A作为代谢信使的非经典功能，可直接调控线粒体自噬 [1] - 发现营养匮乏时乙酰辅酶A绕过AMPK和mTOR经典通路，直接与NLRX1蛋白结合并传递信号 [1][3] - 该机制解释了适度饥饿如何触发身体积极反应，并为代谢性疾病、癌症及抗衰老研究开辟新道路 [1] 实验设计与关键证据 - 团队模拟人体过夜饥饿环境配制培养基，实验显示线粒体自噬启动时AMPK和mTOR无反应，证实存在新信号通道 [2] - 通过全基因组CRISPR/Cas9筛选技术从两万多个基因中锁定关键蛋白NLRX1 [3] - 使用带生物素标记的乙酰辅酶A进行拉拽实验，证实其与NLRX1直接结合，亲和力指数处于生理浓度范围 [4] - 构建无法结合乙酰辅酶A的NLRX1突变体，发现线粒体自噬在营养充足时异常活跃，验证相互作用机制 [7] 信号通路机制 - 营养充足时高浓度乙酰辅酶A嵌入NLRX1的LRR结构域，抑制线粒体自噬启动 [6] - 营养匮乏时乙酰辅酶A浓度下降，NLRX1改变构象并招募自噬蛋白LC3，清除问题线粒体 [6] 肿瘤治疗应用 - 发现KRAS抑制剂下调ACLY蛋白导致乙酰辅酶A水平下降，意外激活NLRX1线粒体自噬通路，使肿瘤细胞产生耐药性 [7] - 实验证实敲除NLRX1或使用线粒体自噬抑制剂Mdivi-1能显著增强KRAS抑制剂抗肿瘤效果 [7] - 针对乙酰辅酶A-NLRX1轴的联合治疗策略有望克服KRAS突变肿瘤耐药问题 [7] 研究方法与团队协作 - 团队运用突变体实验、亲和力测定和交联聚合等多学科生化手段，突破膜蛋白结合验证等技术难题 [8] - 通过无偏筛选完成两万余个基因分析，构建间接证据链说服审稿专家 [8]

研究核心发现 - 研究首次发现并证实细胞质内的乙酰辅酶A（AcCoA）可作为信号分子，通过线粒体自噬受体NLRX1来调控线粒体自噬的启动，这一功能独立于其经典的乙酰化修饰及AMPK/mTOR信号通路[2][3] - 该发现揭示了乙酰辅酶A的全新信号功能，突破了传统对代谢物功能的认知，并为克服癌症治疗耐药性提供了新的潜在靶点和联合治疗策略[3] 饥饿状态下的作用机制 - 短期禁食或饥饿导致细胞内葡萄糖和谷氨酰胺水平下降，进而引起细胞质中乙酰辅酶A减少，触发线粒体自噬现象[5] - 此自噬过程不依赖于经典的AMPK或mTOR通路，是一种全新的代谢感应机制[6] NLRX1受体的功能 - 全基因组CRISPR筛选发现NLRX1是介导乙酰辅酶A调控线粒体自噬的关键受体，其通过LRR结构域上的保守口袋直接结合乙酰辅酶A[8] - 当乙酰辅酶A水平充足时，它与NLRX1结合使其保持自动抑制状态；当乙酰辅酶A水平下降，结合减弱，NLRX1解除抑制并启动线粒体自噬[8] 动物模型验证 - 在饥饿小鼠的腓肠肌和脑组织中，细胞质乙酰辅酶A水平显著下降，并伴随明显线粒体自噬，而通过乙酸补充提高乙酰辅酶A或敲除Nlrx1基因均可阻断此过程[11] - 肝脏组织对该机制不敏感，表明不同组织对代谢信号的反应存在差异[12] 癌症治疗应用前景 - KRAS抑制剂会下调ACLY表达，降低细胞质乙酰辅酶A水平，从而触发NLRX1依赖的线粒体自噬，这是癌细胞产生耐药性的一种自我保护机制[14] - 在KRAS突变细胞中，敲除NLRX1或抑制线粒体自噬，能够显著增强KRAS抑制剂的抗肿瘤效果[14] - 短期禁食可能通过下调乙酰辅酶A水平促进线粒体自噬，从而增强癌细胞的耐药性，提示其在癌症治疗中可能是双刃剑[14] 未来研究方向 - 研究首次确立了乙酰辅酶A作为信号分子的身份及其通过NLRX1调控线粒体质量控制的机制，深化了对细胞代谢与自噬之间关系的理解[16] - 未来靶向乙酰辅酶A-NLRX1信号轴可能成为增强癌症治疗效果的新策略，并可能在代谢性疾病、神经退行性疾病等多种生理病理过程中发挥重要作用[16]

研究核心发现 - 研究揭示了肿瘤相关巨噬细胞作为微环境中的乙酸供应源，通过增加肝癌细胞的乙酰辅酶A合成来促进肝癌转移[2] - 阐明了肝细胞癌细胞与肿瘤相关巨噬细胞之间存在“乳酸-脂质过氧化-乙酸”的全新代谢相互作用[2][4] 代谢相互作用机制 - 肝细胞癌细胞产生的乳酸会激活肿瘤相关巨噬细胞中的脂质过氧化-ALDH2通路，从而促进其产生并分泌乙酸[3] - 肝细胞癌细胞会摄取肿瘤相关巨噬细胞分泌的乙酸以支持其自身积累[3] - 抑制肿瘤相关巨噬细胞中的ALDH2或脂质过氧化可消除体外乙酸诱导的肝细胞癌细胞迁移[3] 动物模型验证 - 在小鼠原位肝细胞癌模型中，肿瘤相关巨噬细胞中ALDH2基因敲除会降低肝细胞癌细胞的乙酸水平以及肝细胞癌的肺转移[3] 潜在干预靶点 - 该发现为肝癌转移提供了潜在的微环境干预靶点[2]

生物制造技术突破 - 浙江工业大学柳志强教授团队通过代谢工程改造大肠杆菌 构建无抗生素和无诱导剂的1,4-丁二醇高效合成菌株 研究成果发表于《Chemical Engineering Journal》[2][3] - 研究针对BDO生物合成三大核心挑战：缺乏天然产BDO微生物 合成途径碳损失严重 对抗生素和诱导剂依赖大成本高[3] - 最终改造工程菌株B21-pT19在5升反应器分批补料发酵72小时后实现34.63克/升BDO产量 达到当前报道最高水平 全程无需添加抗生素和诱导剂[7] 技术实现路径 - 引入BDO异源合成途径并优化关键酶 通过筛选确定最优酶组合为Pg_sucD、Pg_cat2、Ck_4hbD、Cb_ald及Ec_yqhD 使摇瓶滴度达0.82克/升[6] - 对关键醛脱氢酶Ald进行突变筛选获得最优突变体Ald(M227V) 通过扩大酶疏水活性口袋增强底物亲和力 使BDO产量提升11.19倍[6] - 敲除pdhR基因提高丙酮酸脱氢酶复合物活性 增强丙酮酸向乙酰辅酶A转化 显著降低丙酮酸积累量 通过调节TCA循环关键酶表达使BDO产量提升44%达1.83克/升[6] 产业应用前景 - BDO作为重要四碳二元醇化合物 是合成γ-丁内酯和四氢呋喃等化学品的关键化工原料 在生物可降解塑料领域应用突出[2] - 研究构建hok/sok毒素-抗毒素系统 使菌株在无抗生素条件下连续发酵10批次后仍保持BDO产量稳定 显著降低生产成本[7] - 第五届高值化利用论坛将于2025年11月27-29日在杭州举行 设立非粮生物基化学品和材料专题论坛 聚焦生物基化学品等高值化利用方向[9][10]