研究背景与发现 - 研究团队发现嗅觉受体Or5v1/Olfr110（人类同源基因OR5V1）是氧化脂质12(S)-HEPE的高亲和力受体，该受体此前不被视为氧化脂质受体[2][3] - 该研究通过创新开发的“反向G蛋白沉淀法鉴定匿名受体”（ARIG）技术完成了上述鉴定[3][5] 作用机制与通路 - 氧化脂质12(S)-HEPE通过结合并激活Olfr110，进而激活Gs-PKA-pATF2-Cpt1α信号通路[5] - 该信号通路的激活能够促进肝脏脂肪酸氧化，从而改善血糖稳态并减轻肥胖[3][5] 临床相关性 - 与正常人相比，体重指数升高的肥胖患者的血清中Or5v1/Olfr110-Gs信号通路的激活水平降低[5] - 临床上，肥胖患者中较低的OLFR110活性与较高的体重指数相关[7] 基因功能验证 - 全身性或肝脏特异性敲除Or5v1/Olfr110会损害葡萄糖稳态，即使在12(S)-HEPE刺激下仍无法改善代谢[5] - Olfr110缺陷会损害葡萄糖代谢并促进肥胖[7] 药物开发前景 - 研究团队基于结构解析开发了针对该受体的小分子合成激动剂HOR1-C59[3][6] - HOR1-C59可产生依赖于Olfr110表达的代谢改善效应，改善葡萄糖稳态[3][6] - 通过合成激动剂HOR1-C59作用于嗅觉受体可减轻肥胖症[7] 研究意义 - 该研究为肥胖、糖尿病及脂肪肝等疾病的治疗提供了全新靶点和候选药物[3] - 研究凸显了靶向嗅觉受体的小分子合成化合物在疾病治疗中的临床应用价值[6]