文章核心观点 - 牛津大学研究团队在Cell期刊发表论文，提出并验证了一种名为“多肽引导的理性筛选策略”的新方法，用于理性发现激酶小分子激动剂，并以PAK1为案例成功发现了其直接小分子激动剂，在动物模型中显示出治疗心肌肥厚等心脏疾病的潜力，这为开发治疗心血管、代谢等疾病的激酶激动剂开辟了新途径 [2][3][7][9] 激酶激动剂开发的挑战与现状 - 激酶激动剂在心血管、代谢、神经保护和再生医学领域具有显著治疗潜力，但开发面临挑战，成功先例极少 [2] - 蛋白激酶约占人类基因总数的1.7%，是关键的细胞信号调控因子和重要治疗靶点 [5] - 目前针对蛋白激酶的药物开发主要集中在激酶抑制剂（用于癌症和免疫失调），而在开发治疗性激酶激动剂方面收效甚微 [5] - 开发激酶激动剂比开发抑制剂更复杂，需要对激酶各自的调控机制有深入了解，且难以确定特定的靶向位点 [5] - 二甲双胍作为间接激活AMPK的典型药物，其益处凸显了激酶激动剂的价值，但直接靶向并成功激活的蛋白激酶仍十分有限 [5] 新策略：多肽引导的理性筛选策略 - 研究团队提出一种名为“多肽引导的理性筛选策略”的新方法，用于理性发现激酶小分子激动剂 [3] - 该策略以来源于蛋白自身自抑制结构域的功能性多肽作为“分子探针”，用于定位激酶蛋白中的关键调控区域（尤其是潜在的变构位点） [3] - 策略结合了计算模拟、虚拟筛选、分子对接、结构生物学及功能实验等多种手段，系统解析激动剂作用机制 [3] - 该研究确立了以激酶自抑制调控为理性调节靶点，作为更广泛发现激酶激动剂的潜在策略 [9] 案例研究：PAK1激动剂的发现与验证 - 研究以PAK1（p21激活激酶-1）为重点，PAK1在维持细胞内稳态和代谢、增强心肌细胞对压力适应性方面起关键作用 [6] - 过去十年研究已强调通过基因手段或通路激动剂激活PAK1，在治疗病理性肥大、心力衰竭、缺血性心脏病及相关室性心律失常方面具有治疗潜力，但此前尚未发现直接的PAK1激动剂 [6] - 应用新策略，研究团队成功识别出PAK1上一个此前未知的“自抑制释放位点”，该位点位于自调节区与激酶结构域之间 [7] - 通过后续高通量筛选与药物化学优化，最终产生了能以微摩尔级效力和亚型选择性增强PAK1活性的选择性别构激动剂 [7] - 结构与机理分析表明，这些激动剂通过破坏自抑制调控，促进局部及整体构象向激活态转变 [7] - 在心肌细胞中，这些激动剂显著增强了PAK1信号通路活性 [7] - 在动物模型中，这些激动剂对遗传性和获得性心肌肥厚小鼠模型均具有良好的治疗效果，有效改善了心脏功能并抑制病理性重构 [7]