文章核心观点 - 牛津大学研究团队在Cell期刊发表论文，提出并验证了一种名为“多肽引导的理性筛选策略”的新方法，用于理性发现激酶小分子激动剂，并以PAK1为案例成功发现了其直接小分子激动剂，在动物模型中显示出治疗心肌肥厚等心脏疾病的潜力，这为开发治疗心血管、代谢等疾病的激酶激动剂开辟了新途径 [2][3][7][9] 激酶激动剂开发的挑战与现状 - 激酶激动剂在心血管、代谢、神经保护和再生医学领域具有显著治疗潜力，但开发面临挑战，成功先例极少 [2] - 蛋白激酶约占人类基因总数的1.7%，是关键的细胞信号调控因子和重要治疗靶点 [5] - 目前针对蛋白激酶的药物开发主要集中在激酶抑制剂（用于癌症和免疫失调），而在开发治疗性激酶激动剂方面收效甚微 [5] - 开发激酶激动剂比开发抑制剂更复杂，需要对激酶各自的调控机制有深入了解，且难以确定特定的靶向位点 [5] - 二甲双胍作为间接激活AMPK的典型药物，其益处凸显了激酶激动剂的价值，但直接靶向并成功激活的蛋白激酶仍十分有限 [5] 新策略：多肽引导的理性筛选策略 - 研究团队提出一种名为“多肽引导的理性筛选策略”的新方法，用于理性发现激酶小分子激动剂 [3] - 该策略以来源于蛋白自身自抑制结构域的功能性多肽作为“分子探针”，用于定位激酶蛋白中的关键调控区域（尤其是潜在的变构位点） [3] - 策略结合了计算模拟、虚拟筛选、分子对接、结构生物学及功能实验等多种手段，系统解析激动剂作用机制 [3] - 该研究确立了以激酶自抑制调控为理性调节靶点，作为更广泛发现激酶激动剂的潜在策略 [9] 案例研究：PAK1激动剂的发现与验证 - 研究以PAK1（p21激活激酶-1）为重点，PAK1在维持细胞内稳态和代谢、增强心肌细胞对压力适应性方面起关键作用 [6] - 过去十年研究已强调通过基因手段或通路激动剂激活PAK1，在治疗病理性肥大、心力衰竭、缺血性心脏病及相关室性心律失常方面具有治疗潜力，但此前尚未发现直接的PAK1激动剂 [6] - 应用新策略，研究团队成功识别出PAK1上一个此前未知的“自抑制释放位点”，该位点位于自调节区与激酶结构域之间 [7] - 通过后续高通量筛选与药物化学优化，最终产生了能以微摩尔级效力和亚型选择性增强PAK1活性的选择性别构激动剂 [7] - 结构与机理分析表明，这些激动剂通过破坏自抑制调控，促进局部及整体构象向激活态转变 [7] - 在心肌细胞中，这些激动剂显著增强了PAK1信号通路活性 [7] - 在动物模型中，这些激动剂对遗传性和获得性心肌肥厚小鼠模型均具有良好的治疗效果，有效改善了心脏功能并抑制病理性重构 [7]

**行业与公司概述** - 药捷安康专注于小分子创新药研发，核心产品为激酶抑制剂，聚焦FGFR靶点，针对三线胆管癌、前列腺癌、乳腺癌等适应症[2][5] - 公司采取稳健国际注册策略，通过高效临床试验快速推进核心产品上市，并与国际顶级实验室合作建立技术壁垒[2][6] - 核心产品普希替尼（Pusitinib）可抑制FGFR和Jak-STAT信号通路，逆转肿瘤耐药性并改变微环境，使免疫治疗（IO）耐药患者再敏感化[2][5] --- **核心产品与临床进展** **前列腺癌领域** - 针对阿比特龙（2024年全球销售额40亿美元）和恩杂鲁胺（60亿美元）耐药问题，研究谱系重塑机制，开发FGFR/JAK抑制剂[9] - 临床前PDX模型显示对耐药性肿瘤抑制效果显著，联合阿比特龙疗效更优[9] - 美国II期试验中，联合疗法客观缓解率（ORR）超40%，中位无进展生存期（PFS）5.5-6个月，获FDA Fast Track认证[9][32] - 计划2026年发布联合恩杂鲁胺/阿比特龙的II期主要数据，目标定位CRPC（去势抵抗性前列腺癌）耐药患者[26][28] **胆管癌领域** - FGFR抑制剂针对15%-20%的FGFR2融合突变患者，平均PFS约6个月，总生存期（OS）超1年[12][15] - 中国进入II期附条件注册性试验，美国进入III期，预计2025年底向中国药监局递交NDA申请[13] - 与罗氏PD-L1联合用药研究中，胆道肿瘤患者ORR达25%，疾病控制率75%（75%为IO治疗失败患者）[19] **乳腺癌领域** - HER2低表达/零表达患者均显示良好响应，三阴性乳腺癌患者总缓解率超20%，1例治疗1.5年后完全缓解（CR）[14] - 临床前研究表明三阴性乳腺癌可能由HR阳性患者通过谱系重塑转化而来，药物对此类患者有效[31] **肝癌与其他适应症** - 与康方合作开展肝癌临床研究，目标成为全球一线标准治疗，已获中国药监局批准[20] - Pan-FGFR抑制剂对FGFR1/2/3突变均有效，ORR和PFS优于强生厄达替尼[21] --- **安全性数据** - 全球350例患者数据显示：50%出现高血压（20%为3级），可控且无症状；无严重肝/肾/心脏毒性[22] - 与Tz联用时，高磷酸血症、眼/指甲毒性罕见，适合长期口服[23] - 6%三级以上口腔黏膜炎，但整体胃肠道不良反应比例低[27] --- **商业化与国际合作** - **中国市场**：计划2025年下半年启动商业化团队，配合NDA递交；420管线优先国内自主商业化[25] - **国际市场**：通过合作伙伴推进，美国/欧盟获孤儿药资格，中国药监局授予突破性疗法认定[17] - **合作方**：与罗氏（PD-L1联用）、康方（肝癌）、礼来、赛诺菲等开展临床或技术合作[24][30] --- **财务与战略** - 截至2024年6月现金流健康，具体数据参考招股书更新[8] - 可持续发展战略：依托ACE平台技术，结合转化医学与国际合作增强竞争力[7] --- **未来计划与潜在机会** - **2025-2026年关键节点**：中国胆管癌NDA递交、全球III期CCA入组完成、前列腺癌/肝癌数据更新[17][31] - **机制拓展**：谱系重塑机制可延伸至非小细胞肺癌、膀胱癌等非激素型肿瘤[31] - **适应症扩展**：探索AR抑制剂在1.5线前列腺癌及HSPC（激素敏感性前列腺癌）的应用[29] --- **风险与挑战** - 胆管癌FGFR抑制剂面临多克隆突变耐药问题，需迭代药物解决[15] - 前列腺癌适应症需进一步验证联合疗法在早期线序的疗效[29]