当前免疫治疗在实体瘤中的局限性 - 基于T细胞的免疫治疗策略在实体瘤中成效有限 主要由于树突状细胞活性不足 尤其是cDC1的活性不足[2] - 树突状细胞的稀缺和功能障碍阻碍T细胞扩增和分化 极大限制抗肿瘤反应[2] - CAR-T疗法在B细胞恶性肿瘤中显著成效 但在实体瘤中因肿瘤浸润不良 功能性和持久性降低 抗原异质性及免疫抑制性肿瘤微环境等因素疗效有限[3] 现有疗法进展及潜力方向 - TCR工程化T细胞和肿瘤浸润淋巴细胞疗法在实体瘤治疗中展现良好前景 因在淋巴结或肿瘤微环境内由树突状细胞广泛激活[3] - 肿瘤浸润淋巴细胞的多克隆特性使其能更广泛识别抗原 是潜在优势[3] - 利用树突状细胞的策略可能提高CAR-T细胞疗法对实体瘤的疗效[3] cDC1的核心功能及抗原扩散的重要性 - 常规1型树突状细胞专门负责抗原交叉呈递和T细胞启动[4] - 内源性T细胞的抗肿瘤反应通常涉及抗原扩散 即免疫反应扩大以靶向更多肿瘤抗原 对持久疗效至关重要[4] - 抗原扩散对癌症治疗的整体疗效有显著贡献 突显操纵树突状细胞以增强多克隆T细胞反应的重要性[4] 工程化T细胞的新策略及机制 - 工程化改造过表达Flt3L和XCL1的T细胞能够刺激并增加树突状细胞的数量和质量[5] - 该策略显著诱导抗原扩散及内源性多克隆T细胞反应 从而增强抗肿瘤免疫反应[5] - 前体耗竭CD8+T细胞表现出XCL1的高表达 与良好预后相关[7] - XCL1-XCR1信号轴在招募cDC1中发挥关键作用 Flt3L促进树突状细胞发育[7] - 分泌Flt3L和XCL1的过继转移T细胞促进树突状细胞迁移和成熟 改善树突状细胞T细胞相互作用 维持TCF1+SlamF6+干细胞样T细胞群[7] 临床前研究验证及核心发现 - 工程化FX-T细胞引发强大抗原扩散和有效内源性多克隆T细胞反应 能识别并清除异质性抗原肿瘤 防止免疫逃逸[7] - 在临床前研究中使用Flt3KO&hFLT3LG人源化小鼠模型验证携带FX的CAR-T细胞诱导抗原扩散的治疗效果[7] - XCL1表达与CD8+Tpex特征及患者对免疫检查点阻断的响应呈正相关[8] - Flt3L和XCL1工程化修饰重塑肿瘤微环境的免疫格局[8] - 表达FX的T细胞诱导强大抗原扩散并控制抗原异质性肿瘤[8] - 表达FX的CAR-T细胞在小鼠和人源化小鼠模型中表现出更优抗肿瘤活性[8] 研究意义及应用前景 - 该发现为提升CAR-T的实体瘤治疗效果提供了新策略[5] - 为优化的CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的可行性和有效性提供令人信服证据[10] - 为增强树突状细胞与T细胞的相互作用提供有前景的新途径 为更有效实体瘤免疫治疗铺平道路[10]