撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 免疫检查点阻断 （ICB） 疗法，包括靶向 PD-1 和 PD-L1 的单克隆抗体，被用于多种癌症类型的治疗。PD-1/PD-L1 阻断疗法显著提高了一些癌症患者的无进 展生存期 （PFS） 和总生存期，但完全缓解率仍然较低。因此，需要能够预测临床疗效的生物标志物以及克服耐药机制的新方法。 在肠道微生物中，某些细菌的丰度与免疫检查点阻断疗法的临床疗效相关。还有研究显示，从健康个体中分离出的一组细菌能够刺激树突状细胞，从而激活效应 CD8 + T 细胞。然而，然而，肠道微生物促进树突状细胞成熟与远端肿瘤微环境中肿瘤抗原特异性 PD-1 + CD8 + T 细胞活化之间关联的具体机制，目前尚未完 全阐明。 2025 年 7 月 14 日，日本国家癌症中心研究所、名古屋大学、 理化研究所的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为： Microbiota-driven antitumour immunity mediated by dendritic cell migration 的研究论文。 该研究 发现了一种 人体肠道细菌 ， 其通过加速一种 树突状细胞 的成 ...

树突状细胞迁移与抗肿瘤免疫机制 - 树突状细胞（DC）作为抗原呈递细胞，通过从肿瘤微环境（TME）迁移至肿瘤引流淋巴结（tdLN）激活肿瘤特异性T细胞应答，对抗肿瘤免疫循环至关重要[2] - 肿瘤进展中，迁移型常规树突状细胞（mig-cDC）数量在tdLN中逐渐下降，导致T细胞激活和输送受损，促进免疫逃逸[4][11] - 研究发现PDE5-cGMP信号轴是调控树突状细胞迁移的关键，晚期肿瘤中cGMP合成被破坏，降低迁移能力[4][11] PDE5抑制剂的治疗潜力 - 西地那非（PDE5抑制剂）通过抑制cGMP降解恢复树突状细胞迁移能力，增强抗肿瘤T细胞反应[12] - 西地那非与抗PD-1单抗联用可发挥协同抗肿瘤效果，且作用机制依赖树突状细胞而非直接作用于肿瘤细胞[12][19] - 临床观察到的西地那非抗肿瘤效应可能源于其对树突状细胞迁移的免疫调节作用，而非此前认为的诱导肿瘤细胞凋亡[14] 肿瘤微环境对免疫逃逸的影响 - 紊乱的TME干扰树突状细胞迁移所需的生化/物理信号（如NO、细胞因子、基质硬度），导致间隙迁移能力受损[10][11] - NOS2-NO-sGC-PDE5信号轴通过维持cGMP水平决定树突状细胞迁移能力，晚期肿瘤中sGC下调导致cGMP水平下降[13][11] - 增强树突状细胞迁移能力为以DC为中心的免疫疗法提供了新方向，例如靶向PDE5-cGMP通路[15]

免疫检查点阻断疗法现状 - 抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法已彻底改变癌症治疗格局，全球上市十余种相关药物，覆盖70余种癌症[2] - 但多数癌症患者对ICB疗法无响应或快速产生耐药性，疗效取决于树突状细胞（DC）介导的抗原呈递和T细胞激活机制[2] STAT5与STAT3平衡机制发现 - 密歇根大学团队在Nature发表研究，证实STAT5与STAT3的平衡关系直接塑造树突状细胞功能及肿瘤免疫反应[3] - STAT3在肿瘤微环境（TME）中常被激活，抑制DC成熟并阻碍T细胞迁移，而STAT5在GM-CSF等刺激下发挥抗肿瘤免疫作用[7] - 单细胞RNA测序显示DC1中STAT5/STAT3通路与ICB疗法临床结局显著相关，STAT3敲除可激活DC1并增强T细胞免疫[8] PROTAC降解剂开发突破 - 研究团队开发靶向STAT3的PROTAC降解剂SD-36和SD-2301，其中SD-2301能高效降解STAT3并重编程DC转录网络[9] - 动物实验表明SD-2301单药对晚期肿瘤及ICB耐药肿瘤均有效且无毒性，通过恢复STAT5/STAT3平衡实现治疗敏感化[9] 研究价值与行业影响 - 首次揭示ICB疗法通过重塑DC内STAT5/STAT3动态平衡激活T细胞免疫，为联合疗法提供新靶点[10] - PROTAC降解剂技术开辟肿瘤免疫治疗新路径，尤其针对现有ICB疗法无响应患者群体具有转化潜力[3][9]