当前免疫治疗在实体瘤中的局限性 - 基于T细胞的免疫治疗策略在实体瘤中成效有限 主要由于树突状细胞活性不足 尤其是cDC1的活性不足[2] - 树突状细胞的稀缺和功能障碍阻碍T细胞扩增和分化 极大限制抗肿瘤反应[2] - CAR-T疗法在B细胞恶性肿瘤中显著成效 但在实体瘤中因肿瘤浸润不良 功能性和持久性降低 抗原异质性及免疫抑制性肿瘤微环境等因素疗效有限[3] 现有疗法进展及潜力方向 - TCR工程化T细胞和肿瘤浸润淋巴细胞疗法在实体瘤治疗中展现良好前景 因在淋巴结或肿瘤微环境内由树突状细胞广泛激活[3] - 肿瘤浸润淋巴细胞的多克隆特性使其能更广泛识别抗原 是潜在优势[3] - 利用树突状细胞的策略可能提高CAR-T细胞疗法对实体瘤的疗效[3] cDC1的核心功能及抗原扩散的重要性 - 常规1型树突状细胞专门负责抗原交叉呈递和T细胞启动[4] - 内源性T细胞的抗肿瘤反应通常涉及抗原扩散 即免疫反应扩大以靶向更多肿瘤抗原 对持久疗效至关重要[4] - 抗原扩散对癌症治疗的整体疗效有显著贡献 突显操纵树突状细胞以增强多克隆T细胞反应的重要性[4] 工程化T细胞的新策略及机制 - 工程化改造过表达Flt3L和XCL1的T细胞能够刺激并增加树突状细胞的数量和质量[5] - 该策略显著诱导抗原扩散及内源性多克隆T细胞反应 从而增强抗肿瘤免疫反应[5] - 前体耗竭CD8+T细胞表现出XCL1的高表达 与良好预后相关[7] - XCL1-XCR1信号轴在招募cDC1中发挥关键作用 Flt3L促进树突状细胞发育[7] - 分泌Flt3L和XCL1的过继转移T细胞促进树突状细胞迁移和成熟 改善树突状细胞T细胞相互作用 维持TCF1+SlamF6+干细胞样T细胞群[7] 临床前研究验证及核心发现 - 工程化FX-T细胞引发强大抗原扩散和有效内源性多克隆T细胞反应 能识别并清除异质性抗原肿瘤 防止免疫逃逸[7] - 在临床前研究中使用Flt3KO&hFLT3LG人源化小鼠模型验证携带FX的CAR-T细胞诱导抗原扩散的治疗效果[7] - XCL1表达与CD8+Tpex特征及患者对免疫检查点阻断的响应呈正相关[8] - Flt3L和XCL1工程化修饰重塑肿瘤微环境的免疫格局[8] - 表达FX的T细胞诱导强大抗原扩散并控制抗原异质性肿瘤[8] - 表达FX的CAR-T细胞在小鼠和人源化小鼠模型中表现出更优抗肿瘤活性[8] 研究意义及应用前景 - 该发现为提升CAR-T的实体瘤治疗效果提供了新策略[5] - 为优化的CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的可行性和有效性提供令人信服证据[10] - 为增强树突状细胞与T细胞的相互作用提供有前景的新途径 为更有效实体瘤免疫治疗铺平道路[10]

科技日报讯 （记者刘园园）7月19日，记者从西湖大学获悉，该校医学院研究员周挺团队揭示了树 突状细胞在组织间隙迁移过程中被肿瘤微环境抑制的新机制。他们还提出利用Pde5抑制剂——西地那 非，恢复树突状细胞功能的新型肿瘤免疫治疗策略。相关研究日前刊发在《自然》期刊上。 "作为免疫系统的'情报员'，树突状细胞负责将肿瘤抗原信息传递至引流淋巴结，激活T细胞发起攻 击。"周挺介绍。既然树突状细胞和T细胞的关系如此密切，它在肿瘤免疫中扮演着什么角色？ "这项研究首次发现西地那非的免疫学机制，为人们使用西地那非作为免疫治疗药物提供了新的理 论基础。"周挺说，这项研究有望为肿瘤免疫机制研究带来一些新的思考。 研究团队通过分析胰腺癌、乳腺癌和结直肠癌患者的样本发现，随着肿瘤进展，引流淋巴结中成熟 的树突状细胞数量显著减少。他们尝试采用全基因组编辑筛选方法，探寻树突状细胞减少的原因。 研究团队发现，磷酸二酯酶家族成员Pde5是树突状细胞进入引流淋巴结最显著的调节因子。周挺解 释说，实验证实敲除Pde5可显著促进树突状细胞进入引流淋巴结。 研究团队还发现，Pde5抑制剂——西地那非，可显著提升树突状细胞迁移能力，增强肿瘤特异性T ...

免疫检查点阻断疗法与肠道微生物关联研究 - 免疫检查点阻断（ICB）疗法（如PD-1/PD-L1单抗）可显著提高部分癌症患者的无进展生存期和总生存期，但完全缓解率仍较低，需探索预测性生物标志物及克服耐药性的方法 [1] - 肠道微生物中特定细菌丰度与ICB疗效相关，但微生物促进树突状细胞成熟与远端肿瘤微环境中PD-1+ CD8+ T细胞活化的机制尚未完全阐明 [1] YB328菌株的发现与功能验证 - 研究团队在50名接受PD-1阻断疗法的癌症患者粪便样本中发现新菌株YB328，该菌株在治疗响应者中显著富集，属于Hominenteromicrobium mulieris属 [4] - 小鼠模型显示，移植无响应患者粪便并补充YB328后，PD-1阻断疗法的抗肿瘤效果显著改善，表明YB328具有显性促疗效作用 [4] YB328的作用机制解析 - YB328通过刺激Toll样受体（TLR）激活S6K/STAT3磷酸化和IRF8表达，加速CD103+ CD11b-树突状细胞（cDC）分化，该亚群是抗原交叉呈递给CD8+ T细胞的关键 [5] - YB328激活的cDC迁移至肿瘤引流淋巴结和微环境，启动PD-1+ CD8+ T细胞并诱导其靶向多种肿瘤抗原 [5] - 临床观察显示YB328丰度高患者的肿瘤中cDC浸润增加，且对PD-1阻断疗法响应良好 [7] 研究进展与转化应用 - 研究团队提出肠道微生物通过加速树突状细胞成熟和迁移，增加肿瘤微环境中抗原特异性CD8+ T细胞数量，从而增强抗肿瘤免疫力 [7] - 已与生物技术公司合作，计划未来三年内开展人体临床试验，验证YB328对改善检查点抑制剂响应的效果 [8] 研究背景与学术价值 - 该研究由日本国家癌症中心研究所等机构完成，成果发表于Nature期刊，揭示了微生物驱动的树突状细胞迁移介导的抗肿瘤免疫机制 [2]