当前免疫治疗在实体瘤中的局限性 - 基于T细胞的免疫治疗策略在实体瘤中成效有限 主要由于树突状细胞活性不足 尤其是cDC1的活性不足[2] - 树突状细胞的稀缺和功能障碍阻碍T细胞扩增和分化 极大限制抗肿瘤反应[2] - CAR-T疗法在B细胞恶性肿瘤中显著成效 但在实体瘤中因肿瘤浸润不良 功能性和持久性降低 抗原异质性及免疫抑制性肿瘤微环境等因素疗效有限[3] 现有疗法进展及潜力方向 - TCR工程化T细胞和肿瘤浸润淋巴细胞疗法在实体瘤治疗中展现良好前景 因在淋巴结或肿瘤微环境内由树突状细胞广泛激活[3] - 肿瘤浸润淋巴细胞的多克隆特性使其能更广泛识别抗原 是潜在优势[3] - 利用树突状细胞的策略可能提高CAR-T细胞疗法对实体瘤的疗效[3] cDC1的核心功能及抗原扩散的重要性 - 常规1型树突状细胞专门负责抗原交叉呈递和T细胞启动[4] - 内源性T细胞的抗肿瘤反应通常涉及抗原扩散 即免疫反应扩大以靶向更多肿瘤抗原 对持久疗效至关重要[4] - 抗原扩散对癌症治疗的整体疗效有显著贡献 突显操纵树突状细胞以增强多克隆T细胞反应的重要性[4] 工程化T细胞的新策略及机制 - 工程化改造过表达Flt3L和XCL1的T细胞能够刺激并增加树突状细胞的数量和质量[5] - 该策略显著诱导抗原扩散及内源性多克隆T细胞反应 从而增强抗肿瘤免疫反应[5] - 前体耗竭CD8+T细胞表现出XCL1的高表达 与良好预后相关[7] - XCL1-XCR1信号轴在招募cDC1中发挥关键作用 Flt3L促进树突状细胞发育[7] - 分泌Flt3L和XCL1的过继转移T细胞促进树突状细胞迁移和成熟 改善树突状细胞T细胞相互作用 维持TCF1+SlamF6+干细胞样T细胞群[7] 临床前研究验证及核心发现 - 工程化FX-T细胞引发强大抗原扩散和有效内源性多克隆T细胞反应 能识别并清除异质性抗原肿瘤 防止免疫逃逸[7] - 在临床前研究中使用Flt3KO&hFLT3LG人源化小鼠模型验证携带FX的CAR-T细胞诱导抗原扩散的治疗效果[7] - XCL1表达与CD8+Tpex特征及患者对免疫检查点阻断的响应呈正相关[8] - Flt3L和XCL1工程化修饰重塑肿瘤微环境的免疫格局[8] - 表达FX的T细胞诱导强大抗原扩散并控制抗原异质性肿瘤[8] - 表达FX的CAR-T细胞在小鼠和人源化小鼠模型中表现出更优抗肿瘤活性[8] 研究意义及应用前景 - 该发现为提升CAR-T的实体瘤治疗效果提供了新策略[5] - 为优化的CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的可行性和有效性提供令人信服证据[10] - 为增强树突状细胞与T细胞的相互作用提供有前景的新途径 为更有效实体瘤免疫治疗铺平道路[10]

研究核心发现 - 西湖大学研究团队揭示树突状细胞在肿瘤微环境中迁移能力被抑制的新机制，并提出利用Pde5抑制剂西地那非恢复其功能的新型免疫治疗策略[1] - 研究发现随着肿瘤进展，胰腺癌、乳腺癌和结直肠癌患者的引流淋巴结中成熟树突状细胞数量显著减少[1] - 磷酸二酯酶家族成员Pde5被确定为树突状细胞进入引流淋巴结最显著的调节因子，实验证实敲除Pde5可显著促进树突状细胞进入引流淋巴结[1] 作用机制 - Pde5的功能是降解环磷酸鸟苷，而环磷酸鸟苷可提升树突状细胞骨架收缩能力从而加速细胞运动[2] - 肿瘤微环境中一氧化氮稀少导致环磷酸鸟苷合成不足，进而造成树突状细胞迁移能力减退并削弱肿瘤免疫循环[2] - Pde5抑制剂西地那非可显著提升树突状细胞迁移能力，并增强肿瘤特异性T细胞应答以控制肿瘤生长[2] 研究意义 - 该研究首次发现西地那非的免疫学机制，为其作为免疫治疗药物提供了新的理论基础[2] - 研究成果有望为肿瘤免疫机制研究带来新的思考方向[2]

免疫检查点阻断疗法与肠道微生物关联研究 - 免疫检查点阻断（ICB）疗法（如PD-1/PD-L1单抗）可显著提高部分癌症患者的无进展生存期和总生存期，但完全缓解率仍较低，需探索预测性生物标志物及克服耐药性的方法 [1] - 肠道微生物中特定细菌丰度与ICB疗效相关，但微生物促进树突状细胞成熟与远端肿瘤微环境中PD-1+ CD8+ T细胞活化的机制尚未完全阐明 [1] YB328菌株的发现与功能验证 - 研究团队在50名接受PD-1阻断疗法的癌症患者粪便样本中发现新菌株YB328，该菌株在治疗响应者中显著富集，属于Hominenteromicrobium mulieris属 [4] - 小鼠模型显示，移植无响应患者粪便并补充YB328后，PD-1阻断疗法的抗肿瘤效果显著改善，表明YB328具有显性促疗效作用 [4] YB328的作用机制解析 - YB328通过刺激Toll样受体（TLR）激活S6K/STAT3磷酸化和IRF8表达，加速CD103+ CD11b-树突状细胞（cDC）分化，该亚群是抗原交叉呈递给CD8+ T细胞的关键 [5] - YB328激活的cDC迁移至肿瘤引流淋巴结和微环境，启动PD-1+ CD8+ T细胞并诱导其靶向多种肿瘤抗原 [5] - 临床观察显示YB328丰度高患者的肿瘤中cDC浸润增加，且对PD-1阻断疗法响应良好 [7] 研究进展与转化应用 - 研究团队提出肠道微生物通过加速树突状细胞成熟和迁移，增加肿瘤微环境中抗原特异性CD8+ T细胞数量，从而增强抗肿瘤免疫力 [7] - 已与生物技术公司合作，计划未来三年内开展人体临床试验，验证YB328对改善检查点抑制剂响应的效果 [8] 研究背景与学术价值 - 该研究由日本国家癌症中心研究所等机构完成，成果发表于Nature期刊，揭示了微生物驱动的树突状细胞迁移介导的抗肿瘤免疫机制 [2]