核心观点 - 研究开发了一种无需骨髓消融预处理的大脑内限制性高效小胶质细胞替换疗法，有效治疗溶酶体贮积症小鼠模型，将其寿命几乎延长一倍并恢复运动协调能力 [4][7] - 该方法避免了传统骨髓移植的排斥风险和并发症，为神经系统疾病治疗提供了"现货型"疗法新方向 [4][7] 技术突破 - Sca1+定型祖细胞（非传统造血干细胞）经颅内注射可高效替换大脑小胶质细胞，完全绕过全身骨髓消融需求 [7] - 移植8个月后大脑中超过85%小胶质细胞被替换，治疗组小鼠存活时间从135天延长至250天 [7] - 人类iPSC来源髓系祖细胞在跨物种实验中显示类似植入潜能，验证方法转化可行性 [8] 疾病机制 - 小胶质细胞通过Hex酶降解神经元GM2神经节苷脂维持稳态，Hexb基因缺失导致GM2异常累积触发神经退行性病变 [11] - GM2通过GalNAc残基与小胶质细胞MGL2受体结合形成恶性循环，替换病变小胶质细胞可打破退行性循环 [11] 研究意义 - 克服传统造血干细胞移植需骨髓消融的局限性，为同种异体小胶质细胞疗法铺平道路 [8] - 两篇Nature背靠背论文分别从治疗方法和机制层面为Sandhoff病等神经退行疾病提供新策略 [8][11]

研究突破 - 美国斯坦福大学医学院团队利用非基因匹配的健康前体细胞替换病变小胶质细胞，使罹患桑德霍夫病的小鼠寿命从135天延长至250天，运动功能与探索行为几乎恢复至正常水平 [1] - 这是首次为泰萨克斯病和桑德霍夫病等目前无药可治的致命性脑病提供"即用型"细胞疗法蓝图 [1] - 新细胞在8个月后仍占脑内小胶质细胞总数的85%以上，且未扩散至身体其他部位 [1] 疾病背景 - 泰萨克斯病和桑德霍夫病同属溶酶体贮积症，患儿因缺乏关键酶导致神经"清道夫"小胶质细胞及邻近神经元内代谢垃圾堆积，出生后数月即出现快速退化，通常在两岁前夭折 [1] - 过去尝试的造血干细胞移植需全身化疗清髓，且健康细胞难以穿越血脑屏障，成功率不足三成，并伴随排异或移植物抗宿主反应 [1] 技术方案 - 采用"脑区专属移植"策略：以低剂量放射线照射并辅以药物暂时清除小鼠脑内原有小胶质细胞，随后直接向脑室注射来自非匹配供体的微胶质前体细胞 [1] - 给予两种已获批的免疫调节药物阻断外周免疫攻击 [1] - 该方案所用放射剂量、微胶质清除剂及免疫抑制剂均已用于其他疾病，具备快速进入临床的潜力 [2] 治疗效果 - 未经治疗的病鼠于135天全部死亡，而接受移植的5只小鼠在实验结束时仍存活 [2] - 治疗组小鼠敢于进入开放场地中央，后肢握力显著优于对照组 [2] - 供体小胶质细胞分泌的溶酶体酶被邻近神经元摄取，提示"细胞外购"机制可能是疗效关键 [2] 应用前景 - 该成果同时解决了三大难题：无需全身毒性预处理、无需基因编辑即可补充缺失酶、避免排异反应 [2] - 该疗法不依赖患者自身细胞，未来有望像输血一样成为"货架产品"，大幅降低成本与等待时间 [2] - 阿尔茨海默病、帕金森病等常见神经退行性疾病同样伴随小胶质功能障碍，如果后续人体试验成功，受益者将远不止罕见病患儿，而是数百万神经退行性疾病患者 [2] 后续计划 - 团队计划在更接近人类的大型动物模型中验证这种疗法的安全性 [2] - 将与美国食品和药物管理局讨论设计早期临床试验 [2]